不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中于CTP指導(dǎo)下溶栓治療效果觀察

李強(qiáng)，王洪新(天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院，天津300140)

不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中于CTP指導(dǎo)下溶栓治療效果觀察

李強(qiáng)，王洪新
(天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院，天津300140)

摘要:目的探討CT灌注成像(CTP)檢查指導(dǎo)治療不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中的有效性和安全性。方法選取發(fā)病時(shí)間不明急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，發(fā)現(xiàn)存在缺血半暗帶(CTP組)72例，進(jìn)行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療;同時(shí)將發(fā)病時(shí)間小于4.5 h的80例腦梗死患者作為溶栓對照(對照組)。記錄兩組溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d的NIHSS評分及溶栓后30d的Barthel指數(shù)及改良Rankin量表(mRS)評分，監(jiān)測不良反應(yīng);分別檢測兩組溶栓前、溶栓后24 h、14d時(shí)血清MMP-9。結(jié)果CTP組rt-PA靜脈溶栓后各時(shí)間段NIHSS評分與治療前相比均有明顯改善(P均＜0.05)，而對照組NIHSS評分于溶栓后14、30d明顯降低(P＜0.05)。與溶栓前相比，兩組患者mRS評分均顯著改善(P＜0.05)，兩組間mRS評分比較，P﹥0.05;兩組患者Barthel指數(shù)均顯著改善(P均＜0.05)，兩組Barthel指數(shù)評分比較，P﹥0.05。兩組患者溶栓前、溶栓后24 h血清MMP-9水平比較，P均﹥0.05，14d時(shí)CTP組血清MMP-9水平明顯低于對照組(P＜0.05)。兩組溶栓后患者血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果大致正常，均未發(fā)生顱內(nèi)出血、再閉塞。結(jié)論對不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)CTP檢查見缺血半暗帶者應(yīng)用rt-PA溶栓治療安全有效。

關(guān)鍵詞:腦卒中;重組組織型纖溶酶原激活劑;靜脈溶栓;基質(zhì)金屬蛋白酶9

Efficacy of CTP-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time

LI Qiang，WANG Hong-xin
(The Fourth Center Clinical Hospital of Tianjinmedical University，Tianjin 300140，China)

Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of CT perfusion(CTP)-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time.Methods The acute ischemic stroke patients with unclear onset time were selected.After patients or relatives signed the informed consent，they were scanned by CTP.Seventy-two patients with ischemic penumbra received intravenous thrombolysis of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)(CTP group)，and at the same time，the cerebral infarction patients whose onset time was within 4.5 h were enrolled as thrombolysis-control group(control group，80 cases).The NIHSS was recorded before，and 2 hours，24 hours，14days and 30days after thrombolytic therapy.The Barthel index(BI)andmodified Rankin scale(mRs)score were recorded before thrombolysis and 30days after thrombolysis.CT was also re-examined 24 h after thrombolysis，and the adverse reactions weremonitored.The level ofmatrixmetalloproteinase 9(MMP-9)wasdetected in the two groups before，24 hours and 14days after thrombolytic therapy.Results NIHSS scores were improved atdifferent time points in the CTP group after the rt-PA intravenous thrombolysis as compared with those before treatment，and significantdifference was observed(all P＜0.05).In contrast，no significant change of the NIHSS score was observed in the control group at 24 hours，and it significantly improved until 14days and 30days after treatment(P＜0.05).No significantdifference was found in the NIHSS score between the CTP group and the control group 24 h after treatment(P﹥0.05).ThemRs score was significantly improved in the two groups as compared with before treatment(P＜0.05)，but there was no significantdifference in themRs score between the two groups(P＞0.05).The Barthel index was significantly improved in the two groups(all P＜0.05)，but

there was no significantdifference in the Barthel index between the two groups(P＞0.05).There was no significantdifference in themMP-9 level before treatment and 24 hours after treatment between the two groups(P﹥0.05).Atday 14，themMP-9 level in the CPT group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).The examinations of blood routine，urine routine and stool routine were normal，and the intracranial hemorrhage and blocking were not seen.Conclusions For unclear-onset acute ischemic stroke patients with ischemic penumbra after CTP examination，the rt-PA intravenous thrombolysis is safe and effective.

Key words:stroke; recombinant tissue plasminogen activator; intravenous thrombolysis;matrixmetalloproteinase 9

多數(shù)缺血性腦卒中患者到達(dá)醫(yī)院時(shí)無法確定具體的發(fā)病時(shí)間，而不符合溶栓指征，喪失從溶栓中獲益的機(jī)會(huì)。CT灌注成像(CTP)是近年開展的功能影像學(xué)檢查技術(shù)，通過顯示缺血病灶的范圍、部位和程度，能診斷超急性期腦梗死及其缺血半暗帶。基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)對細(xì)胞外基質(zhì)有降解作用。病理情況下，MMP-9通過降解層黏連蛋白、纖黏連蛋白及腦血管周圍基底膜主要成分Ⅳ型明膠原破壞腦血管基底膜，增加腦血管基底膜通透性，是引起微循環(huán)損傷的主要成分。2013年1月～2015年4月，我們對不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者通過CTP掃描確定是否存在缺血半暗帶，從而進(jìn)行溶栓治療，評價(jià)其有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料發(fā)病時(shí)間不明急性缺血性腦卒中患者72例(CTP組)，經(jīng)患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，存在缺血半暗帶組，符合CTP篩選溶栓標(biāo)準(zhǔn)［1］。另選取發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者80例作為溶栓對照組，患者均符合2002 年BNC中國腦血管病臨床指南，符合rt-PA溶栓標(biāo)準(zhǔn):①年齡18～75歲;②發(fā)病時(shí)間在4.5 h內(nèi);③無昏迷等嚴(yán)重意識(shí)障礙;④腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無明顯早期腦梗死低密度及大面積腦梗死征象改變;⑤卒中癥狀持續(xù)至少30min，治療前無明顯改善;⑥CTP顯示存在缺血半暗帶;⑦無臨床溶栓禁忌證;⑧患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 CTP檢查所有入選患者行頭顱CT平掃除外腦出血及明顯責(zé)任病灶。碘過敏試驗(yàn)陰性、患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，選定某一層面(通常在大腦前、中、后動(dòng)脈血管供應(yīng)的基底節(jié)層面)，然后經(jīng)肘靜脈快速(團(tuán)注法7～8mL/s)注入50mL碘造影劑，對選定層面進(jìn)行單層連續(xù)掃描，1 層/s，30～40 s，獲得腦觀測區(qū)動(dòng)態(tài)時(shí)間—密度曲線后，使用灌注CT計(jì)算機(jī)軟件，得到CTP圖像，采用人工手動(dòng)方法，選取感興趣區(qū)，以中線為鏡面對稱性測量病變區(qū)和健側(cè)相應(yīng)區(qū)的CBF、CBV、MTT等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)值。測量兩側(cè)半球CBF比值區(qū)分可逆性與不可逆性損傷即快速明確是否存在缺血半暗帶，兩側(cè)CBF比值0.2是缺血腦組織存活的最低值，CBF比值＜0.2提示無可逆性缺血半暗帶; CBF比值為0.20～0.35提示有可逆性缺血半暗帶。

1.3治療方法給予重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)溶栓治療，劑量為0.9mg/kg，總劑量不超過90mg，其中10%靜脈推注，剩余90%在60min內(nèi)靜脈緩慢滴入。在rt-PA治療過程中及治療后24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測生命體征、意識(shí)水平、瞳孔、血壓和神經(jīng)功能缺損評分，并于30d行Barthel指數(shù)及mRS評分，如出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐，血壓高于180/105mmHg，過敏反應(yīng)，或其他臟器出血征象應(yīng)立即停止應(yīng)用rt-PA治療，立刻行CT檢查。溶栓后24 h開始口服腸溶阿司匹林100mg，1次/d，常規(guī)給予改善循環(huán)、活血化瘀藥物。

1.4觀察指標(biāo)①血清MMP-9:分別于發(fā)病前、14d時(shí)抽取患者靜脈血約5mL，室溫下靜置30min，離心10min，吸取上清液，立即置于－70℃冰箱待測。MMP-9采用ELISA法測定，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。②NIHSS、mRS、Barthel指數(shù)評分:入組患者于溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d分別進(jìn)行NIHSS評分，溶栓前、溶栓后30d分別進(jìn)行mRS、Barthel指數(shù)評分。③不良反應(yīng):記錄患者異常化驗(yàn)、過敏反應(yīng)、顱內(nèi)出血、臟器出血、再閉塞情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0軟件包。計(jì)量資料以珋x±s表示，組間比較應(yīng)用單因素方差分析。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較結(jié)果見表1。

表1　兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較(mg/L，)

表1　兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較(mg/L，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05;與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，△P＜0.05。

組別　nmMP-9溶栓前　　溶栓24 h　　溶栓14d CTP組　72　124.23±20.14 135.26±21.20 60.15±8.25＊△對照組　80　129.18±25.34 136.17±24.21 70.27±11.62*

2.2兩組溶栓前后NIHSS評分、mRs、Barthel指數(shù)

評分比較結(jié)果見表2、表3。

表2　兩組溶栓前后NIHSS評分比較(分，)

表2　兩組溶栓前后NIHSS評分比較(分，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05。

組別　n　NIHSS 評分溶栓前　溶栓2 h溶栓24 h溶栓14d溶栓30d CTP組　72 13.2±2.6 10.4±3.3*7.2±2.6*5.6±2.2*2.5±1.8*對照組　80 12.8±3.2 11.2±3.5 8.4±2.7 6.2±1.4*3.7±1.5*

表3　兩組溶栓前后mRs、Barthel指數(shù)評分比較(分，)

表3　兩組溶栓前后mRs、Barthel指數(shù)評分比較(分，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05。

觀察指標(biāo)　nmRs溶栓前　　溶栓30d Barthel 指數(shù)溶栓前　　溶栓30d CTP組　72　4.9±0.6 1.7±0.5*　49.0±5.6 85.2±6.3*對照組　80　4.6±0.8 2.1±0.4*　45.4±3.2 83.0±5.4*

2.3不良反應(yīng)

兩組均無死亡病例，溶栓治療后患者血尿便常規(guī)、凝血及肝腎功能檢查結(jié)果大致正常，均未發(fā)生顱內(nèi)出血、再閉塞。

3　討論

急性腦梗死致殘率和致死率均較高，目前研究證實(shí)溶栓是治療急性腦梗死的安全、有效方法，可使閉塞血管血流恢復(fù)以挽救功能尚可恢復(fù)的腦組織，即半暗帶組織。部分腦卒中患者由于無目擊者或在睡眠中發(fā)病而無法確定其發(fā)病的具體時(shí)間［2，3］，單純依靠時(shí)間窗和CT檢查無法判定諸如側(cè)支循環(huán)等病理生理狀況［4］。此類患者屬于“不明發(fā)病時(shí)間腦卒中”。按現(xiàn)行的治療規(guī)范，不具備溶栓指征［5，6］，而Barreto等［7］研究發(fā)現(xiàn)“醒后腦卒中”患者仍有可能從溶栓治療中獲益。對于該類患者，如何判斷其是否還存在缺血半暗帶或在溶栓時(shí)間窗內(nèi)，并爭取盡早溶栓，以最大程度地挽救梗死區(qū)腦組織，是當(dāng)前的難題;因此以時(shí)間窗為指導(dǎo)的溶栓干預(yù)模式存在一定局限性。近幾年國內(nèi)外CT、MRI指導(dǎo)下個(gè)體化溶栓治療成為急性缺血性腦卒中研究的熱點(diǎn)［8］，CTP法采用靜脈內(nèi)團(tuán)注對比劑引起的腦組織密度變化反映局部血流情況，通過分析時(shí)間-密度曲線反映腦組織的灌注狀態(tài)，從而顯示出缺血半暗帶，指導(dǎo)個(gè)體化溶栓治療，已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)［9］。耿建紅等［10］研究結(jié)果顯示，大部分急性腦梗死患者溶栓后腦灌注情況明顯改善，腦缺血半暗帶區(qū)rCBF顯著增大，rMTT明顯減小，而梗死核心區(qū)的rCBF、rCBV無明顯變化。溶栓后患者神經(jīng)功能缺損情況得到較快、較好改善，提示CTP在急性腦梗死靜脈溶栓療效評價(jià)中有一定應(yīng)用價(jià)值。賈建平等［11］研究通過灌注掃描成像確定梗死灶周圍是否存在缺血半暗帶，從而作出是否溶栓的決策，提出“病理生理窗指導(dǎo)下的溶栓模式”。這種全新的理念彌補(bǔ)了經(jīng)典的“時(shí)間窗指導(dǎo)下的溶栓模式”局限性。CTP通過早期顯示缺血半暗帶，能夠?yàn)榕R床溶栓治療提供可靠的影像學(xué)依據(jù)，使溶栓治療的選擇更趨合理，實(shí)現(xiàn)治療方案個(gè)體化。

MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族的重要成員之一，MMP-9在動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、腦血管病、惡性腫瘤浸潤等多種疾病的進(jìn)展過程中扮演重要角色，特別是在血腦屏障破壞過程中有重要作用［12］，對腦梗死病情及預(yù)后有預(yù)測價(jià)值; Vargová等［13］研究表明，MMP-9在腦梗死發(fā)生、腦疝形成、繼發(fā)性腦水腫及出血轉(zhuǎn)化等病理過程中起重要作用，在缺血性腦血管病動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中表達(dá)增高且和血-腦屏障破壞、水腫形成及并發(fā)出血密切相關(guān)。

本研究CTP組各時(shí)間段NIHSS評分、mRS及Barthel指數(shù)評分與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，CTP組血清MMP-9水平較對照組明顯降低。推斷溶栓促進(jìn)了MMP-9的減少，減輕了神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)了神經(jīng)功能的恢復(fù)。因此，經(jīng)CTP檢查見缺血半暗帶者應(yīng)用rt-PA溶栓治療安全有效。

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收稿日期:( 2015-06-01)

通信作者簡介:王洪新(1963-)，男，主任醫(yī)師，博士，主要研究方向?yàn)槟X血管病。E-mail: wanghongxinde@126.com

作者簡介:第一李強(qiáng)(1982-)，男，主治醫(yī)師，碩士，主要研究方向?yàn)榘V呆、頭痛。E-mail: liqiang19820819@163.com

基金項(xiàng)目:天津市衛(wèi)生計(jì)劃生育委員會(huì)科技攻關(guān)項(xiàng)目(11KG146)。

文章編號(hào):1002-266X(2015)33-0005-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.002