腦白質疏松伴認知障礙患者靜息態功能磁共振成像研究

沈慧聰，常天靜，詹炯，李越秀，張玉梅，張寧，王春雪，馬軍

腦白質疏松（leukoaraiosis，LA）最初是由加拿大神經病學專家Hachinski等[1]在1987年提出的影像學診斷術語，其表現為腦室周圍及皮層下白質內的斑點或斑片狀的非特異性計算機斷層掃描（computed tomography，CT）上低密度，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權像（T2-weighted imaging，T2WI）及液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR）高信號區。多項研究表明LA與老年人認知障礙相關[2-6]。

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是將內源性血紅蛋白作為對比劑，通過血氧飽和度的對比波動來實現成像。靜息態功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是指被試者在清醒、閉眼、放松、平靜呼吸、靜止不動并且避免任何有系統性思維活動的狀態下進行BOLD-fMRI掃描[7]。Biswal等[8]第一次證實大腦運動區即使在靜息狀態下仍存在低頻波動（0.01～0.1 Hz），腦內不同部位存在功能連接。基于正電子發射斷層成像（position emission tomography，PET）技術的研究[9]證實人腦在靜息狀態下存在一種負責基礎狀態下的內省、警覺等內向思維活動的網絡，即默認網絡（default mode network，DMN）。輕度認知障礙患者的默認網絡的完整性會遭到破壞[10]。以上研究結論表明腦內局部區域在靜息狀態下的活動性改變可以作為區分正常人與輕度認知障礙患者的一項有價值的指標，即fMRI可用于鑒別正常人與認知障礙患者[11]。本項研究通過rsfMRI技術研究LA伴認知障礙患者腦激活程度與正常人的差異，以期能為早期識別LA伴認知障礙患者提供客觀的影像學支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象 LA伴認知障礙組研究對象來自于2014年5月-2015年3月期間首都醫科大學附屬北京天壇醫院門診及住院患者。所有被試者均行顱腦MRI并經影像科專業人員依照Fazekas量表進行篩選，對于符合標準的受試者由經過中國康復中心神經心理測試培訓班專業培訓并取得資質證書的專業人員進行認知功能測評，使用的量表包括漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、臨床癡呆評定（Clinical Dementia Rating，CDR）量表、簡易精神狀態檢查量表（Mini Mental State Exam，MMSE）及蒙特利爾認知評估（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）量表。

納入標準：①年齡40～80歲，顱腦MRI于T2WI及FLAIR序列可見皮層下及腦室旁白質高信號；②CDR量表評分為0.5，MoCA量表得分低于26分[12]，MMSE評分根據受教育年限有所差別（初中及以上水平，受教育年限＞6年者MMSE評分＞24分；小學水平，受教育年限在1～6年間者MMSE評分＞20分；文盲者MMSE評分＞17分[12]）；③無精神病史，如精神分裂癥、焦慮等，HAMD評分＜7分；④未服用導致認知功能改變的藥物；⑤無影響神經心理檢查的疾病，如聽力障礙、失語、嚴重視力障礙、優勢側偏癱等；⑥體內無金屬置入物，無幽閉恐懼癥等MRI檢查禁忌證，能夠配合完成30 min左右的MRI檢查。

正常對照組研究對象來自于社區招募的正常中老年人，與LA伴認知障礙組在性別、年齡、利手、受教育程度等方面盡量一致。

納入標準：①年齡、性別、受教育程度等與LA伴認知障礙組相匹配者，顱腦MRI基本正常，無顱內占位、腦梗死及白質病變；②CDR量表評分為0，MoCA量表得分≥26分，MMSE評分根據受教育年限有所差別（初中及以上水平，受教育年限＞6年者MMSE評分＞24；小學水平，受教育年限在1～6年間者MMSE評分＞20；文盲者MMSE評分＞17分）；③無精神病史，如精神分裂癥、焦慮等，HAMD評分＜7分；④未服用導致認知功能改變的藥物；⑤無影響神經心理檢查的疾病，如聽力障礙、失語、嚴重視力障礙、優勢側偏癱等；⑥體內無金屬置入物，無幽閉恐懼癥等MRI檢查禁忌證，能夠配合完成30 min左右的MRI檢查。

排除標準：①影像學檢查顯示存在腦梗死、腫瘤、感染、代謝性疾病、神經系統退行性變等可導致認知功能受損的病變；②確診為帕金森病、額顳葉癡呆等可導致認知功能減退的神經系統疾病；③有精神疾病史如嚴重焦慮抑郁癥、精神分裂癥及先天精神發育遲緩等；④有癲癇、頭部外傷或服用過影響認知功能的藥物；⑤過去6個月內存在酒精或藥物依賴者；⑥有失語、嚴重視力及聽力障礙等影響認知功能測評的疾病；⑦嚴重的其他系統功能障礙；⑧有MRI檢查禁忌者。

1.2 一般資料采集 向被試者介紹研究內容及目的，并簽署知情同意書。記錄患者一般情況，包括年齡、性別、職業、受教育程度、住址及聯系方式等。對患者進行臨床量表的測評，包括HAMD、CDR、MMSE及MoCA。

1.3 影像學數據采集 所有患者均采用德國Siemens Trio Tim 3.0T超導磁共振掃描儀；使用頭部8通道相控陣頭線圈。受試者仰臥于掃描床上，給予棉球堵塞外耳道減小噪聲影響，用海綿墊填充頭部與線圈之間的空隙，盡量減少頭動。掃描前囑受試者在掃描過程中保持靜止不動、閉眼、放松、清醒的狀態，不要做任何系統性思考。在受試者熟悉掃描室內環境后開始進行掃描。

常規平掃：常規MRI掃描包括矢狀位T1加權像（T1weighted imaging，T1WI）和軸位T2WI及FLAIR序列。掃描范圍需包括全腦。橫斷位掃描基線平行于前后聯合連線。掃描參數如下：T1WI矢狀位：重復時間（repetition time，TR）：1200 ms，回波時間（echo time，TE）：11 ms，掃描層厚5 mm，矩陣256×256；T2WI軸位：TR：4500 ms，TE：84 ms，掃描層厚5 mm；T2FLAIR：TR：8000 ms，TE：94 ms，掃描層厚5 mm；以上序列掃描視野（field of view，FOV）均為220 mm×220 mm。

靜息態功能磁共振成像：TR：2000 ms，TE：30 ms，矩陣64×64，FOV：200 mm×200 mm，層厚3 mm，掃描時間8 min 6 s。

1.4 數據處理 靜息態功能磁共振成像數據處理采用統計參數圖分析軟件（Statistical Parametric Mapping 5，SPM5）。首先，采用最小二乘法對功能數據進行頭動校正（所有被試的頭動平移未超過1mm，旋轉角度未超過1°）；其次，對校正后的數據采用12參數仿射變換將平均圖像配準到蒙特利爾神經病學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標準模板，并將體素重切為3 mm×3 mm×3 mm的大小；最后，采用6 mm半高全寬（full width half maximum，FWHM）高斯核函數對數據進行平滑，以達到降低噪聲，提高信噪比的目的。對各組靜息狀態時間序列，進行以下幾步標準化及濾波處理：①為了降低全局信號的影響，將體素時間序列值除以這個時間點大腦圖像的平均值；②為了降低低頻信號漂移以及高頻噪聲信號對分析結果的影響，采用帶通濾波器（～0.008/s＜f＜～0.1/s）對大腦體素進行了濾波；為了降低偽影以及區域非特定波動的影響，我們對6個運動參數、大腦全局平均信號、腦脊液平均信號以及白質平均信號進行了回歸處理。

首先采用Gift ICA軟件將各組靜息數據采用獨立成分分析（Independent component analysis，ICA）方法（25個獨立成分，bootstrapping 1000次）得到兩組被試者的激活區，并使用雙樣本t檢驗對兩組數據進行比較，得到兩組間的激活差異區。

1.5 統計分析 通過統計參數圖分析軟件SPM5進行統計分析。計量資料進行正態性檢驗，分布均符合正態分布，采用表示，采用兩獨立樣本t檢驗進行比較，以P＜0.05認為差異有統計學意義。計數資料用率表示，采用卡方檢驗，以P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 LA伴認知障礙組入組40例，其中男性20例，女性20例，正常對照組共計30例，其中男性12例，女性18例。兩組研究對象的年齡、性別、受教育程度均無顯著差異，而LA伴認知障礙組MMSE及MoCA得分顯著低于對照組（表1）。

2.2 LA伴認知障礙靜息態功能磁共振成像特點 LA伴認知障礙患者默認網絡較正常人激活減弱區包括雙側楔前葉、左側顳下回和枕顳內側回、右側前扣帶回（表2），較正常人激活增強區包括左側中央旁小葉、右側楔葉（表3）。

3 討論

靜息態功能磁共振在用于全腦功能連接及網絡研究有獨特的優勢，使之成為近年來神經影像學領域的研究熱點。在靜息態網絡中活動最強也是最有意義的組成部分為默認網絡（default mode network，DMN）。默認網絡的概念最初是由Raichle等[9]提出，該研究是基于PET，證實人腦在靜息狀態下存在一種負責基礎狀態下的內省、警覺等內向思維活動的網絡，即默認網絡。該網絡在解剖部位上被認為存在于大腦中軸線上的皮層區，包括扣帶回后部皮層、楔前葉、前額葉內側皮層、丘腦背側區等。有研究[13]認為小腦部分區域也參與構成默認網絡。在默認網絡的諸多節點中，后扣帶回及楔前葉代謝率最高，其主要功能為分配收集到的內外環境信息，同時與情景記憶提取及自我意識維持相關[14]。

既往研究證明多種生理、病理狀態下靜息態網絡均可發生改變。Sorg等[10]研究證明輕度認知障礙患者較正常老年人的默認網絡及執行注意網絡的功能連接出現缺損。LA的主要病理變化是缺血性脫髓鞘或微梗死，在影像學上表現為CT低密度，MRI的T2WI及FLAIR序列高信號。由于LA可導致聯合纖維、投射纖維及聯絡纖維的損傷，減緩信號在神經纖維中的傳導速度，從而導致對信號的處理速度減慢[15]。Otsuka等[16]的研究表明LA程度與認知障礙存在顯著的相關性，Verdelho等[6]的研究也發現隨著LA的進展最終可導致癡呆的發生。有學者[17]研究認為由于與記憶、行為、情緒等相關的三種邊緣環路均分布于腦室周圍，當LA發生于腦室周圍時會破壞環路的完整性，從而導致相關記憶、情感及行為異常。而LA引起的認知障礙中記憶、語言、執行及視空間能力下降較明顯[18]。有研究[19]發現在輕度認知障礙患者中，默認網絡的改變主要表現為內外側頂葉皮層激活程度減低。Oghabian等[11]的研究發現外側額葉皮層、左側內側顳葉、顳回、扣帶回后部、楔前葉及右側角回的活性在輕度認知障礙患者中降低。Yan等[20]采用Granger因果分析方法研究輕度認知障礙患者腦功能連接發現其顳中回、海馬及梭狀回之間及楔前葉、扣帶回后部與海馬之間的功能連接降低。Qi等[21]發現的激活減低區則包括楔前葉、扣帶回后部、右側下頂葉、左側梭狀回、右側內側顳葉，而左側前額葉皮層、左側下頂葉及左側顳中回則表現為活性升高。

表1 正常對照組與腦白質疏松伴認知障礙組人口學資料及心理測試結果比較

表2 患者組較正常對照組默認網絡激活減弱區域

表3 患者組較正常對照組默認網絡激活增強區域

本研究發現LA伴認知障礙患者在雙側楔前葉、左側顳下回、右側前扣帶回、左側枕顳內側回激活程度較正常對照組減低，表明LA伴認知障礙可導致默認網絡的功能異常，有助于對于其發病機制的理解，同時提示可將上述區域的異常激活作為早期診斷的線索。同時研究發現患者組在左側中央旁小葉及右側楔葉激活程度較正常對照組增強，這可能參與了LA發生認知障礙時的神經代償過程。

本研究使用3.0 T磁共振儀器進行掃描，較1.5 T設備信噪比更高，對靜息態功能磁共振信號檢測更敏感。其次采用靜息態研究方法，避免了因任務設計、患者配合不佳及操作者主觀誤差等導致信息不準確，使結果分析更加全面、客觀。使用獨立成分分析方法進行影像學數據處理，避免了主觀選擇感興趣區等誤差，結合既往靜息態網絡的研究，使結果更客觀、可靠。

本研究的局限性包括沒有對患者進行連續入組，而且研究對象僅限于LA相關認知障礙患者，而對于其他原因導致的認知障礙患者并未納入研究范圍，在今后的研究中可增加分組及樣本量，對不同原因導致的認知障礙的靜息態網絡進行分析，為鑒別其病因及病理學改變提供功能影像學依據。

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