國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體治療急性白血病合并侵襲性真菌病2例報(bào)道

李艷劉凱奇 劉兵城（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所 天津 300020）

國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體治療急性白血病合并侵襲性真菌病2例報(bào)道

李艷*劉凱奇 劉兵城
（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血液學(xué)研究所 天津 300020）

摘 要報(bào)道國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）治療2例急性白血病合并侵襲性真菌病（IFD）的臨床療效。結(jié)果顯示，2例確診為侵襲性真菌病的患者應(yīng)用鋒克松治療后療效均為完全緩解。主要不良反應(yīng)為低血鉀和血肌酐升高。提示國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體治療白血病合并的IFD療效好，費(fèi)用相對(duì)較低，不良反應(yīng)少，患者耐受性良好。

關(guān)鍵詞急性白血病 侵襲性真菌病 兩性霉素B脂質(zhì)體

Two case reports on domestic liposomal amphotericin B in the treatment of acute leukemia complicated with invasive fungal disease

LI Yan*, LIU Kaiqi, LIU Bingcheng
(Institute of Hematology and Blood Disease Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China)

ABSTRACTThe clinical effectiveness of domestic liposomal amphotericin B in the treatment of two cases of acute leukemia complicated with invasive fungal disease was reported. The results showed that the two confirmed cases achieved complete response after treatment. Both hypopotassemia and the increase of serum creatinine were the main adverse reactions. In conclusion, application of domestic liposomal amphotericin B in the treatment of the acute leukemia complicated with IFD shows a good effect with the advantages of the lower cost, less adverse reaction and better tolerability.

KEY WORDSacute leukemia; invasive fungal disease; liposomal amphotericin B

急性白血病患者的造血、免疫系統(tǒng)功能受損，而大劑量放化療會(huì)使免疫系統(tǒng)進(jìn)一步受抑，患者在接受全身化療后的骨髓抑制期，粒細(xì)胞缺乏，免疫力低下，容易出現(xiàn)細(xì)菌感染，伴隨著廣譜抗菌藥物、激素等廣泛應(yīng)用，白血病患者合并侵襲性真菌病的發(fā)病率逐年升高。其臨床表現(xiàn)為起病急，癥狀重且多數(shù)患者癥狀不典型，確診難度大，治療時(shí)間長(zhǎng)，病死率高。故侵襲性真菌病已成為白血病患者死亡的主要原因之一[1]。本文報(bào)道國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）治療2例急性白血病合并侵襲性真菌病患者的臨床療效，旨在探討其療效及其不良反應(yīng)。

1 病例資料

1) 病例1 患者女，40歲，2013年5月因主訴“頭暈、乏力、活動(dòng)后心悸20余天”入院。入院后明確診斷為急性髓系白血病M5b，予以CAG方案（阿克拉霉素，阿糖胞苷，G-CSF）誘導(dǎo)化療，化療后于骨髓抑制期出現(xiàn)發(fā)熱，體溫為38.5 ℃，訴輕度腹脹不適，無(wú)腹痛、腹瀉、黑便及便血，查體未發(fā)現(xiàn)明確感染灶，血培養(yǎng)陰性。予以哌拉西林-他唑巴坦經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，體溫控制不佳，仍每日間斷發(fā)熱2～3次，體溫最高達(dá)39～40℃，伴寒顫。遂升級(jí)選用抗生素以亞胺培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染2 d，但體溫仍反復(fù)，約每日發(fā)熱1～2次，最高體溫仍為39～40 ℃。再次送血培養(yǎng)，復(fù)查胸部CT示：肺內(nèi)多發(fā)斑片、實(shí)變影；腹部CT示：肝脾內(nèi)多發(fā)大小不等低密度影。結(jié)合病史及影像學(xué)資料，患者不除外肺、

肝脾真菌感染，同時(shí)加用國(guó)產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）抗真菌治療。用藥第3天血培養(yǎng)見(jiàn)熱帶假絲酵母，確診為熱帶假絲酵母敗血癥，肺部侵襲性真菌感染，肝脾念珠菌病。繼續(xù)予兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療，并予以補(bǔ)鉀、保護(hù)肝腎功能等對(duì)癥支持治療，定期監(jiān)測(cè)血鉀及肝腎功能，結(jié)果為血鉀及血肌酐均波動(dòng)于正常參考值范圍內(nèi)，患者體溫呈下降趨勢(shì)，每日最高體溫38～38.5 ℃，發(fā)熱頻率減少，一般狀況明顯改善。持續(xù)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療約3周時(shí)患者體溫恢復(fù)正常，3次復(fù)查血培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰。復(fù)查胸部CT示：兩肺斑片影、實(shí)變影大部分吸收；腹部CT示：肝脾內(nèi)多發(fā)低密度影較前逐漸減少。繼續(xù)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體1周后患者出院，總療程4周，出院后口服氟康唑維持治療。

2）病例2 患者男，48歲，2012年3月在我院診斷為Ph陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病，先后予VDCLP（長(zhǎng)春新堿，柔紅霉素，環(huán)磷酰胺，左旋門(mén)冬酰胺酶，潑尼松）、CAM（環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，巰嘌呤）、HD-MTX（大劑量甲氨蝶呤）等多藥物聯(lián)合化療，化療結(jié)束后出院口服白血病靶向藥物（二代酪氨酸激酶抑制劑-尼洛替尼）維持治療。期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、骨髓、胸部CT，均大致正常。2013年11月患者為預(yù)防白血病髓外浸潤(rùn)行顱腦放療，放療結(jié)束后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，伴咳嗽，咳少量白痰，口服頭孢菌素3 d癥狀無(wú)改善，遂至我院就診。血常規(guī)：白細(xì)胞2.87×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板正常。胸部CT檢查示：“兩下肺多發(fā)斑片影”。結(jié)合患者病史系急性白血病患者且經(jīng)多次放化療及肺部出現(xiàn)感染應(yīng)用常規(guī)抗生素效果不佳，臨床診斷考慮肺部侵襲性真菌病，故應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體（鋒克松）抗真菌經(jīng)驗(yàn)治療。多次留取痰液送細(xì)菌真菌培養(yǎng)，痰培養(yǎng)三次結(jié)果均為毛霉。繼續(xù)兩性霉素B脂質(zhì)體治療，治療期間積極予補(bǔ)鉀、保護(hù)肝腎功能，定期監(jiān)測(cè)血鉀及肝腎功能大致正常，治療1周時(shí)患者體溫正常，咳嗽癥狀明顯好轉(zhuǎn)，約2周復(fù)查胸部CT較前好轉(zhuǎn)。兩性霉素B脂質(zhì)體治療3周時(shí)，復(fù)查胸部CT示：兩肺斑片影消失，患者出院。

2 給藥方法

以上2例使用的兩性霉素B脂質(zhì)體注射劑由上海先鋒藥業(yè)公司生產(chǎn)。首日給予30 mg，其后給予50 mg/ d維持。患者在應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體前予以地塞米松3~5 mg靜脈注射，以減輕兩性霉素B脂質(zhì)體的不良反應(yīng)，靜脈泵滴6 h以上，口服及靜脈補(bǔ)鉀5~6 g/d。

3 療效

2例患者使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療后均取得了顯著療效。病例1用藥3周后體溫正常。CT示兩肺斑片影、實(shí)變影大部分吸收，脾內(nèi)多發(fā)低密度影較前逐漸減少。3次血培養(yǎng)均轉(zhuǎn)陰，療效屬完全緩解。病例2，使用兩性霉素B脂質(zhì)體后體溫逐漸正常，3周后，胸部CT示兩肺斑片影及實(shí)變影消失（圖1），3次復(fù)查痰培養(yǎng)均為陰性，

療效為完全緩解[2-3]。

圖1 病例2兩性霉素B脂質(zhì)體治療前后胸部CT

4 不良反應(yīng)

給藥期間，密切觀察患者的體溫、脈搏、呼吸、血壓變化，治療療程中嚴(yán)密隨訪血、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖變化，記錄不良反應(yīng)，積極對(duì)癥支持治療。2例患者對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體耐受情況均良好，用藥期間均未出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱、頭痛、心律失常、低血鉀、肝功損害等異常。病例2在治療過(guò)程中曾出現(xiàn)一過(guò)性血肌

酐輕度升高，（每周定期監(jiān)測(cè)肝腎功能1～2次，其中只有一次血肌酐水平達(dá)150 mmol/L，正常高值為105 mmol/ L），未予特殊治療，未予停藥及減量等處理，2 d后再次復(fù)查血肌酐降至正常水平，未影響兩性霉素B脂質(zhì)體的應(yīng)用。

5 討論

近年來(lái)隨著白血病治療方案的改良，移植等新技術(shù)治療的廣泛開(kāi)展，支持治療的加強(qiáng)，白血病患者的生存率明顯升高、中位生存期明顯延長(zhǎng)。但由于放化療劑量的增大，患者粒細(xì)胞缺乏程度明顯加重、時(shí)間明顯延長(zhǎng)，增加了粒細(xì)胞缺乏期間感染的機(jī)會(huì)。隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑、大劑量糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，使侵襲性真菌感染的機(jī)會(huì)大大增加，這嚴(yán)重影響到白血病患者的治療及生存。侵襲性真菌病是不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的深部組織真菌感染。常見(jiàn)病原菌包括酵母（主要是白色假絲酵母）、曲霉、接合菌、鐮刀菌等[2-5]。發(fā)生侵襲性真菌感染危險(xiǎn)最大的是急性髓系白血病患者，其侵襲性真菌感染發(fā)生率高于淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤20倍。

白血病患者侵襲性真菌病以肺部、鼻竇感染最為常見(jiàn)，肝脾真菌感染亦不少見(jiàn)，由于白血病患者自身因素確診往往較困難，診斷往往需要結(jié)合患者宿主因素、臨床特征及組織病理真菌學(xué)[2,6-7]。臨床上大多數(shù)患者往往是擬診或臨床診斷。白血病合并侵襲性真菌病常起病較急，癥狀不典型，臨床診斷較困難，病情控制較棘手，故診斷驅(qū)動(dòng)治療及經(jīng)驗(yàn)治療非常關(guān)鍵。2010年IDSA指南指出：對(duì)于高危患者，在應(yīng)用抗菌素4～7 d后仍有持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱的患者，以及中性粒胞減少總時(shí)間預(yù)期＞7 d者，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療及進(jìn)行侵襲性真菌感染的調(diào)查。對(duì)于高危中性粒細(xì)胞減少的亞組患者，應(yīng)用廣譜抗生素治療4～7 d后仍發(fā)熱，如果發(fā)現(xiàn)可能有侵襲性真菌感染的這些征象時(shí)（臨床或胸部、鼻竇CT、血清學(xué)檢測(cè)、血培養(yǎng)等），應(yīng)考慮應(yīng)用抗真菌治療。本文所報(bào)道的兩例患者，均為急性白血病患者，前期接受大劑量放化療，具有宿主易感性。病例1在化療后骨髓抑制期出現(xiàn)發(fā)熱，予以針對(duì)革蘭陰性菌及陽(yáng)性菌作用強(qiáng)大的抗菌藥經(jīng)驗(yàn)治療后體溫仍控制不佳，肺部及肝脾CT可見(jiàn)多發(fā)性感染灶。臨床診斷考慮真菌感染可能時(shí)，及時(shí)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體。以后血培養(yǎng)見(jiàn)熱帶假絲酵母，才明確診斷為真菌血癥；病例2具有肺CT影像學(xué)資料，痰培養(yǎng)3次均為毛霉，屬侵襲性真菌病確診病例。

過(guò)去幾十年中，有關(guān)抗真菌藥物的研究取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，數(shù)種針對(duì)侵襲性真菌病的新藥和治療策略已進(jìn)入臨床，包括氟康唑、兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等。經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物的選擇取決于可能的真菌病原菌、藥物毒性及費(fèi)用。30多年來(lái)，兩性霉素B一直是標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇，還有許多實(shí)驗(yàn)確定了其他抗真菌藥物的作用。在美國(guó)，伏立康唑和兩性霉素B是唯一獲批的侵襲性曲霉菌病的首選藥物。兩性霉素B脂質(zhì)體是兩性霉素B的一種脂質(zhì)劑型。與兩性霉素B相比，其腎毒性較低，因而允許有更高的給藥劑量，以達(dá)到提高治療效果的目的。兩性霉素B脂質(zhì)體引起的發(fā)熱、畏寒和寒顫等不良輸液反應(yīng)較為少見(jiàn)。與其他抗曲霉藥物（如伏立康唑、卡泊芬凈等）相比較，兩性霉素B脂質(zhì)體的治療費(fèi)用明顯下降。

隨著伏立康唑等其它抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，毛霉等少見(jiàn)真菌感染的發(fā)生逐漸增多，若未及時(shí)治療，死亡率非常高。就目前臨床使用的抗真菌藥物而言，毛霉只對(duì)兩性霉素B脂質(zhì)體敏感，故及早診斷、盡快給予兩性霉素B脂質(zhì)體治療將會(huì)提高患者的生存率[7-9]。病例2，痰培養(yǎng)3次結(jié)果均為毛霉，持續(xù)應(yīng)用兩性霉素B治療果然收到理想的效果。

兩性霉素B脂質(zhì)體臨床應(yīng)用推薦劑量為3～5 mg/ (kg·d)，報(bào)道中最高劑量可用到15 mg/(kg·d)，但對(duì)于侵襲性真菌病的最佳劑量尚未確定。一些研究表明：較高的兩性霉素B脂質(zhì)體治療劑量未必能獲得更高的治療有效率，卻明顯增加患者的藥物毒性。歐洲癌癥研究和治療組織進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)兩種劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體[1 mg/(kg·d) vs 4 mg/(kg·d)]治療侵襲性曲霉菌病的早期前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)兩劑量組的有效率及存活率存在差異[10]。我們?cè)谂R床應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體方案為：首日給予30 mg（觀察患者的毒副反應(yīng)），其后給予50 mg/d[約1 mg/(kg·d)，對(duì)于體重較大患者可以按約1 mg/(kg·d)加大劑量]，治療侵襲性真菌病患者具有相同的治療效果，且毒副作用及患者治療費(fèi)用明顯減少。

總之，作為侵襲性真菌病經(jīng)驗(yàn)治療的首選藥物，兩性霉素B脂質(zhì)體相對(duì)普通的兩性霉素B具有較小的毒副作用；相對(duì)伏立康唑、卡泊芬凈等藥物，患者費(fèi)用明顯減少。但在其應(yīng)用時(shí)，應(yīng)對(duì)患者的耐受性做一評(píng)價(jià)；應(yīng)用過(guò)程中，需密切觀察患者的癥狀與體征及相關(guān)化驗(yàn)，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，積極對(duì)癥支持治療。

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收稿日期：（2014-05-19）

作者簡(jiǎn)介：*李艷（1981-）， 女，主治醫(yī)師，主要從事白血病臨床與基礎(chǔ)研究。E-mail：cuteerin@163.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)03-0028-04

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.6; R978.5