《肌肉松弛藥合理應用的專家共識（2013）》解讀

杭燕南聞大翔 俞衛(wèi)鋒（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科 上海 200127）

《肌肉松弛藥合理應用的專家共識（2013）》解讀

杭燕南*聞大翔 俞衛(wèi)鋒
（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院麻醉科 上海 200127）

摘 要本文參考相關文獻并根據(jù)筆者的臨床經驗解讀《肌肉松弛藥合理應用的專家共識（2013）》，通過對幾個熱點問題，包括肌肉松弛藥的選擇和臨床用藥方法、在腹腔鏡手術中的應用、在危重患者中的應用、過敏反應和新拮抗藥等進行討論，為臨床合理應用肌肉松弛藥提供參考。

關鍵詞肌肉松弛藥 合理用藥 專家共識

Understanding of the Expert Consensus of the Rational Application of Muscle Relaxants (2013)

HANG Yannan*, WEN Daxiang, YU Weifeng
(Department of Anesthesiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China)

ABSTRACTThis paper uses relevant literatures and clinical experience for the interpretation and understanding of the Expert Consensus of the Rational Application of Muscle Relaxants (2013). A couple of hot issues such as the selection and clinical application methods of muscle relaxants, their application in laparoscopic surgery and critically ill patients and allergies, and the new antagonists will be discussed so as to provide a reference for the clinical rational use of muscle relaxants.

KEY WORDSmuscle relaxants; clinical application; expert consensus

《肌肉松弛藥合理應用的專家共識》自2009年發(fā)布首版以來，受到全國同仁們的歡迎。經二次修訂，最新版的《肌肉松弛藥合理應用的專家共識（2013）》[1]也已發(fā)布，對肌肉松弛藥的合理應用更具有臨床指導意義。現(xiàn)對其中幾個熱點問題討論如下。

1 怎樣選擇和應用肌肉松弛藥

目前臨床上使用的肌肉松弛藥有琥珀膽堿、維庫溴銨、羅庫溴銨、阿曲庫銨、順阿曲庫銨和米庫氯銨等。一般講，只要沒有禁忌證，上述肌肉松弛藥均可應用于氣管插管和全身麻醉維持。但要做到精確麻醉和合理應用，則應熟悉各肌肉松弛藥的藥效學和藥代動力學。

1.1 氣管插管時怎樣選用

經靜脈誘導施行氣管內插管時多選用起效較快的肌肉松弛藥或增加肌肉松弛藥的劑量以縮短其起效時間。3 ~ 4倍95%有效劑量（95% effective dose, ED95）的琥珀膽堿（1.5 ~ 2.0 mg/kg）的起效時間在1.0 min內；3 倍ED95的羅庫溴銨（0.9 mg/kg）的起效時間在1.0 ~ 1.5 min間；4 ~ 6倍ED95的維庫溴銨（0.2 ~ 0.3 mg/kg）或順阿曲庫銨（0.2 ~ 0.3 mg/kg）的起效時間可縮短到2 min左右。但增加劑量會使肌肉松弛藥的肌肉松弛作用時間延長，故對短小手術不宜使用。此外，對是否應繼續(xù)使用琥珀膽堿尚有爭議。如其用于氣管插管，1 mg/kg的劑量已能滿足氣管插管要求。現(xiàn)臨床上在施行氣管插管時多應用中、短效非去極化肌肉松弛藥。

1.2 全身麻醉維持時如何應用[2]

1）經靜脈單次間斷注射。我國常用的中、短效肌肉松弛藥為維庫溴銨、羅庫溴銨和順阿曲庫銨，而阿曲庫銨有組胺釋放作用，巳較少應用。對肝、腎功能不全以及老年、心臟病和危重患者，建議選用順阿曲庫銨。一般主張經靜脈單次給藥，追加劑量為首次用量的1/5 ~

1/3，間隔時間為30 min左右，但對年老體弱和肝、腎功能不全患者可適當延長間隔時間。如果術中沒有肌張力監(jiān)測，應對患者密切觀察，根據(jù)手術進程掌握最后1次追加肌肉松弛藥的時間。若離手術結束時間太近追加用藥，則術后等待肌肉松弛作用消退的時間就較長。經靜脈間斷給予肌肉松弛藥的血藥濃度難以維持在穩(wěn)定狀態(tài)，患者肌肉松弛的程度會隨著血藥濃度的變化而改變，尤其是在應用短效肌肉松弛藥時很難維持一個相對恒定的肌肉松弛水平。

2）經靜脈持續(xù)輸注。中、短效肌肉松弛藥可經靜脈持續(xù)輸注，輸注速率應根據(jù)肌張力進行調節(jié)，其中對血藥清除快和半衰期短的肌肉松弛藥，經靜脈輸注數(shù)分鐘后即可獲得穩(wěn)態(tài)血藥濃度。米庫氯銨經靜脈持續(xù)輸注適用于短小手術如腹腔鏡手術等，對終末期腎衰竭患者也安全、有效，特別適用于停藥后需肌張力迅速恢復、但不希望用抗膽堿酯酶藥拮抗的患者。對中效肌肉松弛藥（順阿曲庫銨和羅庫溴銨），建議在肌張力監(jiān)測下進行持續(xù)輸注，以免藥物蓄積；長效肌肉松弛藥不宜采用經靜脈持續(xù)輸注方式給藥。

3）靶控輸注（target controlled infusion, TCI）[3-4]。維庫溴銨、羅庫溴銨和順阿曲庫銨可采用TCI給藥。TCI能維持穩(wěn)定的肌肉松弛效應并減少肌肉松弛藥的用量，有利于術后肌肉松弛作用的消退。由于藥物效應與效應室的藥物濃度密切相關，故通過調整效應室靶濃度就可大致判斷肌肉松弛的程度。維庫溴銨和羅庫溴銨的效應室靶濃度分別為0.15 ~ 0.20和0.8 ~ 1.0 μg/ml，停止輸注給藥后的恢復均較快，適用于麻醉維持。TCI給藥方法采用美國斯坦福大學Shafer編寫的Stanpump，由電纜R232串行口和Graseby 3500組成TCI系統(tǒng)，選用Plaud藥代動力學參數(shù)模型，有利于預測肌張力恢復時間和把握逆轉藥效的時機。以肌張力監(jiān)測結果作為藥效的特異性反饋指標，由此形成閉環(huán)TCI被認為更符合臨床的實際需要。

2 腹腔鏡手術需要深度肌肉松弛

腹腔鏡手術需行二氧化碳氣腹，其中上腹部手術的氣腹壓力常用12 ~ 15 mmHg，下腹部手術需10 ~ 12 mmHg。氣腹壓力的高低會影響患者術中的呼吸、循環(huán)和炎性因子的釋放。麻醉和肌肉松弛的程度與氣腹壓力及對機體的影響直接相關，較低的腹內壓（＜12 mmHg）可以減輕腹內臟器缺血-再灌注損傷和全身炎癥反應以及對腹壁的壓力傷[5-7]。Staehr-Rye等[8-9]和 Martini等[10]的研究均發(fā)現(xiàn)，在適當?shù)募∪馑沙诔潭认拢? mmHg的氣腹壓力下也能順利完成腹腔鏡手術，其中對深度肌肉松弛組患者完成手術的比例為60%，但這一比例在中等肌肉松弛組中降至35%。

腹腔鏡手術時需要達到較深的肌肉松弛程度，臨床上應達強直刺激后計數(shù)（post-tetanic count, PTC）＝1或2、或者達到四聯(lián)刺激（train-of-four stimulation, TOF）＝0。在較深的肌肉松弛狀態(tài)下，可以完成普通外科、心胸外科、神經外科、眼科、顯微外科和腹腔鏡等手術，并能改善外科操作條件、降低氣腹壓力，尤其是在行后腹膜腹腔鏡手術時的益處更為明顯[11]。但此時應注意以下事項：①需要肌張力監(jiān)測。不同部位的骨骼肌對肌肉松弛藥的敏感性不同，如羅庫溴銨的ED95在膈肌是0.50 mg/kg，而在拇內收肌僅為0.24 mg/kg；顫搐高度恢復至90%的時間，膈肌為35 min，拇內收肌卻長達64 min。有效松弛膈肌較拇內收肌所需的肌肉松弛藥劑量大，恢復也更快。拇內收肌的肌肉松弛程度不能完全反映腹部肌群的張力。另外，氣腹腹腔鏡手術本身也會減弱肌肉松弛藥的作用[11]。因此，腹腔鏡手術中尤其需要持續(xù)監(jiān)測肌肉松弛藥的作用，以維持深度肌肉松弛狀態(tài)。②優(yōu)化術中肌肉松弛藥的用藥管理，始終維持PTC＝1或2、或者TOF＝0，深度肌肉松弛狀態(tài)必須維持到標本切除、止血等主要手術步驟完成之后，而腹腔鏡手術不需要逐層閉合腹部切口即可告完成。總之，應選擇合適的停藥時機，注意在復蘇期嚴密觀察，精準評估肌肉松弛作用的消退情況，避免殘余肌肉松弛作用導致并發(fā)癥，同時適時拔除氣管導管，保障患者安全。③肌張力監(jiān)測可以在術中指導單次追加肌肉松弛藥的時間，也可以提示調整持續(xù)輸注藥物的劑量，從而根據(jù)肌肉松弛作用監(jiān)測和手術進展情況選擇合適的停藥時機，減少術畢時的殘余肌肉松弛作用。應選用中、短效肌肉松弛藥，盡量不在手術后期追加中效非去極化肌肉松弛藥。對患者、尤其是老年患者，應防治低體溫、酸血癥以及水和電解質紊亂，否則可造成肌肉松弛藥的蓄積。還應注意藥物間的相互作用，以此調整肌肉松弛藥的用量。④合理使用肌肉松弛藥拮抗藥。Srivastava等[12]分析了多項研究結果后得出以下結論：不使用拮抗藥較使用拮抗藥的殘余肌肉松弛作用發(fā)生率高，不使用拮抗藥的自然恢復并不可靠。但掌握拮抗藥的使用時機及劑量至關重要，在低肌肉松弛程度（TOF＝0.4 ~ 0.6）時，使用小劑量拮抗藥（如新斯的明20 ~ 30 μg/kg）即能達到有效拮抗肌肉松弛藥的作用。拔管前應評估肌肉松弛作用的消退情況，保持機

械通氣直到肌肉松弛藥的作用完全消退。

3 關注肌肉松弛藥的過敏反應

在法國，肌肉松弛藥是麻醉期間引起過敏反應的最常見原因，但發(fā)生率已從1984-1989年間的81%降至1999-2000年間的58%[13]。法國2013年的調查還顯示，8年間在局部或全身麻醉期間的過敏反應發(fā)生率約為1/10 000，其中由肌肉松弛藥引起的比例（1 068/1 816）最高[14]。在澳大利亞西部，肌肉松弛藥同樣是引起術中過敏反應的最常見原因[15]。羅庫溴銨或維庫溴銨與其他非去極化肌肉松弛藥間可發(fā)生交叉過敏反應，而順阿曲庫銨的交叉過敏反應發(fā)生率最低[16]。我國全身麻醉量大，肌肉松弛藥的應用日趨廣泛，其引起的過敏反應也時有報告。根據(jù)可引起的過敏反應發(fā)生率的大小，肌肉松弛藥可分為高危（發(fā)生率＞40%）如琥珀膽堿和筒箭毒，中危（發(fā)生率20% ~ 40%）如維庫溴銨、順阿曲庫銨、阿曲庫銨和米庫氯銨，低危（發(fā)生率約10%）如泮庫溴銨和羅庫溴銨。3.1 分類[17]

過敏反應可分為：①過敏反應。受免疫系統(tǒng)調節(jié)，為速發(fā)型變態(tài)反應。②過敏樣反應。受化學物質調節(jié)，系由藥物直接作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面、導致組胺釋放引起，無抗體參與，第1次用藥即可發(fā)生。但組胺釋放不等于過敏反應。發(fā)生過敏反應時，免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和力IgE受體結合，使機體處于致敏狀態(tài)。一旦再次接觸變應原，就會發(fā)生肥大細胞和嗜堿性粒細胞的脫顆粒，快速釋放組胺、嗜中性粒細胞趨化因子、血小板激活因子、前列腺素和白三烯等細胞因子，進而產生一系列的臨床癥狀。過敏反應的嚴重程度與組胺釋放的水平呈正相關關系。正常情況下，組胺的血漿濃度為0.6 ng/ml，半衰期＜1 min。當組胺的血漿濃度＞2 ng/ml時，會使腎上腺釋放大量的兒茶酚胺而興奮交感神經，致使皮膚出現(xiàn)紅斑、心率增快20 ~ 30次/min。組胺H1和H2受體的激活還可使全身血管阻力降低80%，導致血壓下降。但組胺對冠狀動脈既有收縮、又有擴張作用，有時可致發(fā)生冠狀動脈痙攣和心律失常。若組胺的血漿濃度＞15 ng/ml，可致心收縮力下降、心臟傳導阻滯、支氣管痙攣和肺血管收縮；＞50 ng/ml，可引起組胺性休克，嚴重者出現(xiàn)發(fā)紺和心臟驟停。

3.2 診斷

有關研究指出，為診斷肌肉松弛藥的過敏反應，最好在過敏反應發(fā)生4 ~ 6周后測定特異性IgE或進行皮膚敏感試驗[18]。

1）皮膚敏感試驗。在過敏反應發(fā)生后6周時，在前臂或背部皮膚進行點刺或皮內試驗的過敏反應診斷敏感性可達94% ~ 97%（表1）。由于肌肉松弛藥皮膚敏感試驗陽性結果的預測價值不大，故不推薦用于術前常規(guī)檢測。但對有肌肉松弛藥過敏史的患者，皮膚敏感試驗結果具有很高的實用價值[19-21]。

表1 肌肉松弛藥過敏反應診斷用皮膚敏感試驗所需的最大藥物濃度

2）特異性IgE檢測。特異性IgE能檢測變應原位點中含有的季銨或叔胺基團，有助于診斷不同肌肉松弛藥之間交叉過敏反應的發(fā)生。在無法進行皮膚敏感試驗時，特異性IgE檢測可協(xié)助診斷[22]。

3）檢測纖溶酶和組胺。血漿纖溶酶水平超過25 μg/ ml時即可能發(fā)生過敏反應。過敏反應發(fā)生后1 ~ 6 h內都可檢測到血漿纖溶酶水平升高，其對過敏反應的診斷敏感性達64%，特異性達89.3%，陽性預測率達92.6%，陰性預測率為54.3%。血漿組胺濃度升高對過敏反應的診斷敏感性達75%，特異性達51%，陽性預測率達75%，陰性預測率為51%。

4）白細胞組胺釋放試驗。白細胞組胺釋放試驗的診斷敏感性達71%。但此法成本高且耗時長，不推薦常規(guī)使用。

3.3 常用肌肉松弛藥的過敏反應

1）去極化肌肉松弛藥琥珀膽堿。Brereton等[15]在2000-2009年間對220例患者進行了皮膚敏感試驗，結果發(fā)現(xiàn)有43例患者呈陽性，其中羅庫溴銨用藥者占65%、琥珀膽堿用藥者占29%，琥珀膽堿可與其他肌肉松弛藥發(fā)生交叉過敏反應。

2）非去極化肌肉松弛藥。與維庫溴銨相比，羅庫溴銨的IgE介導的過敏反應發(fā)生風險較高（分別為2.8/10萬和8.0/10萬，P＝0.001 3）。歐洲有米庫氯銨引起過敏反應的個例報告。阿曲庫銨或順阿曲庫銨引起過敏反應時有時沒有皮膚表現(xiàn)。國內也有羅庫溴銨、維庫溴銨和順阿曲庫銨引起過敏反應的報告，但多數(shù)未用皮膚敏感試驗進行診斷證實。

3）肌肉松弛藥拮抗藥sugammadex[23-26]。在羅庫溴銨引起過敏反應及休克時，使用sugammadex可改善患者的血流動力學，但也有動物實驗顯示sugammadex不能緩解羅庫溴銨引起的過敏反應[27]。Sadleir等[23]報告了使用sugammadex逆轉羅庫溴銨作用時引起3例嚴重過敏反應的情況，提示sugammadex-羅庫溴銨復合物也是一個潛在的過敏原。Jeyadoss等[24]報告，1例腹主動脈瘤手術患者在接受sugammadex后立即發(fā)生了主要表現(xiàn)為心血管衰竭的危及生命的過敏反應，經用大劑量腎上腺素和液體復蘇處理后得以緩解。這是使用sugammadex后發(fā)生罕見、但嚴重的過敏反應的個例，可能與sugammadex和IgE抗體與羅庫溴銨之間存在競爭性結合有關，應在體外進行進一步的研究。目前，對有肺部疾病或過敏性疾病的患者，臨床上在使用sugammadex時應謹慎或考慮不用[28]。關于sugammadex引起過敏反應的問題尚需進一步研究。

4 重癥監(jiān)護病房（intensive care unit, ICU）中危重患者使用肌肉松弛藥的益處和風險

在20世紀80-90年代，美國ICU中約有30%的危重患者需接受較長時間的機械通氣，其中對50%左右的患者使用了肌肉松弛藥。使用肌肉松弛藥可使機械通氣管理變得容易，但也致使臨床使用肌肉松弛藥過多。近10多年來，隨著呼吸機同步性能不斷提高、呼吸相關治療模式增多和對使用肌肉松弛藥后并發(fā)癥的擔憂，肌肉松弛藥的使用率已大大降低。據(jù)上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院外科ICU統(tǒng)計，機械通氣患者的肌肉松弛藥使用率為5%左右（文獻報告為10% ~ 15%），其主要使用指征為：①消除患者自主呼吸與機械通氣的對抗；②控制患者抽搐和胸壁僵直、消除寒戰(zhàn)；③降低患者的呼吸做功并減少氧耗；④降低顱內壓診治要求、嚴格維持患者靜止不動；⑤用于急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）患者治療。

膿毒癥患者使用去極化肌肉松弛藥易出現(xiàn)嚴重的高鉀血癥，同時他們對非去極化肌肉松弛藥的敏感性下降，但發(fā)生機制尚不清楚[29-31]。有研究證實，對接受全身麻醉手術的嚴重膿毒癥患者，使用標準劑量的順阿曲庫銨的起效時間遲緩且作用減弱[29]，此時應適當增加肌肉松弛藥的用量。

在一項對加拿大39個ICU中168例危重甲型H1N1流感感染患者進行的前瞻性研究中，研究者經對28%的持續(xù)低氧患者在輔助通氣期間使用肌肉松弛藥，結果顯示肌肉松弛藥能降低患者的氧耗、改善氧合、減少呼吸做功、增加胸壁順應性、降低炎性介質的釋放、避免通氣過度、防止人機不同步并有助于肺復張的治療[32]。Papazian等[33]也報告，對ARDS患者在機械通氣期間使用肌肉松弛藥可改善氧合、減少呼吸機相關肺損傷。研究者對術后2 d的340例嚴重ARDS患者分別使用順阿曲庫銨或安慰劑治療，結果發(fā)現(xiàn)這2組的28 d死亡率分別為23.7%和33.3%、90 d死亡率分別為31.6%和40.7%（P均＝0.05），而肌肉軟弱的發(fā)生率無明顯差異。但也有報告稱，對ICU中患者使用肌肉松弛藥并不影響死亡率。近年文獻指出，在對ARDS患者機械通氣時，短期使用順阿曲庫銨不會增加氣壓傷、肌肉軟弱和死亡率的風險[34]。不過，對ICU中的危重ARDS患者使用肌肉松弛藥的益處-風險比尚有爭議，需進行進一步的深入研究[35-36]。

5 對新肌肉松弛藥拮抗藥的認識

sugammadex是甾體類肌肉松弛藥的新型特異性拮抗藥，能以一分子對一分子的比例選擇性、高親和性地包裹羅庫溴銨或維庫溴銨，然后經腎臟排泄，從而使患者血和組織中的羅庫溴銨或維庫溴銨濃度迅速下降、神經肌肉接頭功能恢復正常。sugammadex可明顯降低術后殘留肌肉松弛作用，顯著提高羅庫溴銨和維庫溴銨使用的安全性，臨床應用前景廣闊[37-38]。鑒于sugammadex的安全性和有效性，2008年7月歐洲麻醉協(xié)會已推薦sugammadex用作羅庫溴銨或維庫溴銨神經肌肉阻滯作用的常規(guī)逆轉藥物，在成人中可用于緊急逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯作用，在2 ~ 17歲兒童和青少年中可用于常規(guī)逆轉羅庫溴銨的神經肌肉阻滯作用[39-41]。

臨床研究證實，sugammadex能夠快速、安全和有效地逆轉羅庫溴銨和維庫溴銨的神經肌肉阻滯作用，但其潛在的不良反應和對各器官功能的可能不良影響還待更多研究的揭示。由于sugammadex只能逆轉甾體類非

去極化肌肉松弛藥的肌肉松弛作用，臨床適用范圍存在一定的局限性。calabadionⅠ是一種新在研肌肉松弛藥拮抗藥。Hoffmann等[41]在對以成年雄性Sprague-Dawley鼠為對象的研究中發(fā)現(xiàn)，在給予羅庫溴銨3.5 mg/kg后再經靜脈注射calabadionⅠ90 mg/kg，實驗鼠至自主呼吸恢復時間和TOF比恢復到0.9的時間較自然恢復時間短的多［分別為（15±8）、（84±33）s和（12.3±1.1）、（16.2±3.3）min］；在給予順阿曲庫銨0.6 mg/kg后再經靜脈注射calabadionⅠ150 mg/kg，實驗鼠至自主呼吸恢復時間和TOF比恢復到0.9的時間亦較自然恢復時間短的多［分別為（47±13）、（87±16）s和（8.7±2.8）、（9.9±1.7）min）］。研究還發(fā)現(xiàn)，逆轉過程對實驗鼠的心率、平均動脈壓以及動脈血氣分析結果均無明顯影響。calabadionⅠ與肌肉松弛藥的結合物在1 h內經尿液的排泄量超過90%。該研究顯示，calabadionⅠ能夠快速逆轉甾體類和芐異喹啉類肌肉松弛藥的肌肉松弛作用，而且安全性好、無蓄積性。calabadionⅠ現(xiàn)正在進行臨床試驗，若日后能獲準上市，將有利于提高肌肉松弛藥臨床應用的安全性。

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收稿日期：（2015-01-25）

作者簡介：*杭燕南，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師。研究方向：麻醉藥理學。E-mail: prohynnc@ hotmail.com

文章編號：1006-1533(2015)05-0004-06

文獻標識碼：A

中圖分類號：R971.8