藥物經濟學評價中的不確定性分析

竇冠珅盧建龍 祁方家 吳偉棟 馮莎 應曉華（復旦大學公共衛生學院、復旦大學藥物經濟學研究與評估中心 上海 200032）

藥物經濟學評價中的不確定性分析

竇冠珅*盧建龍 祁方家 吳偉棟 馮莎 應曉華**
（復旦大學公共衛生學院、復旦大學藥物經濟學研究與評估中心 上海 200032）

摘 要目的：介紹藥物經濟學評價中不確定性的概念及處理方法。方法：通過查閱相關文獻對藥物經濟學評價中的不確定性及其處理方法進行歸納和總結。結果：不確定性的存在會影響藥物經濟學評價結果的精確度和可信度。不確定性可能產生在藥物經濟學評價過程中的各個階段，而通過完善評價設計、改善統計和敏感度分析可有效評估并處理不確定性。結論：為保證藥物經濟學評價的精確度和可信度，須從各個環節減少不確定性。同時，在評價過程中進行敏感度分析可以評估不確定性，有助于評價者控制不確定因素。

關鍵詞藥物經濟學 不確定性 敏感度分析

The analysis of uncertainty in pharmacoeconomic evaluations

DOU Guanshen*, LU Jianlong, QI Fangjia, WU Weidong, FENG Sha, YING Xiaohua**(Center for Pharmacoeconomic Research and Evaluation, School of Public Health, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ABSTRACTObjective: To introduce the concepts and treatment methods of uncertainty in pharmacoeconomic evaluation. Methods: The concepts and treatment methods of uncertainty in pharmacoeconomic evaluation were analyzed and summarized by searching relevant literatures. Results: The presence of uncertainty, which may be produced in the various stages of pharmacoeconomic evaluation process, can affect the accuracy and confidence of the results of pharmacoeconomic evaluation and it can be effectively evaluated and treated by completing the research design and improving the statistical and sensitivity analysis. Conclusion: The uncertainty should be reduced from all aspects in order to ensure the accuracy and confidence in pharmacoeconomic evaluation. Meanwhile, the uncertainty can be assessed by sensitivity analysis during evaluation, which can assist the researcher to control the uncertainty factors.

KEY WORDSpharmacoeconomics; uncertainty; sensitivity analysis

藥物經濟學評價應用經濟學原理及方法評價藥物治療的成本與效果，目的是從整個人群方面考慮高效分配和使用有限的醫藥衛生資源[1-2]。一項完整的藥物經濟學評價包括投入測算、產出測算、投入產出分析和不確定性分析。由于存在治療的不確定性、數據的準確程度、藥物治療和效果之間的關聯強度以及價格變化等變數，且這些變數無法在評價設計、數據收集和分析階段完全避免，故它們都會影響投入和產出的計算、乃至最終評價結果的精確度和可信度。不確定性分析主要就是用于應對和解決這種問題的。

1 不確定性

1.1 不確定性

經濟學中的不確定性是指經濟主體不能確知未來經濟狀況、收益與損失的分布及概率等。在藥物經濟學評價中，由于評價條件的限制和數據缺陷等因素，評價結果與現實之間存在著難以預知的偏差，這就是不確定性。

1.2 產生原因

不確定性可以發生在藥物經濟學評價過程的各個階段中，從評價流程上看主要有以下3個原因。

1）評價設計問題。藥物經濟學評價中的很多不確定性都是由樣本組的設置不合理引起的[3]。例如，樣本數量過少就可能在統計分析中產生較大的抽樣誤差，使原本沒有差異的結果出現統計學差異，從而增加二類錯

誤發生的可能性。又如，在進行評價設計時，患者個體差異（性別、體重、飲食習慣等）的客觀存在也會導致不可避免的系統誤差。因此，應根據具體藥物經濟學評價的實際情況，盡可能擴大樣本數，同時盡量保證實驗組和對照組之間其他有關因素的統一，這樣可以有效減少由樣本組設置不合理所引起的不確定性對最后評價結果的影響。

2）評價方法問題。在藥物經濟學評價中，因每種分析方法都有自己的使用條件和利弊，故分析方法使用不當也可能產生不確定性。例如，最小成本分析法是在兩種或更多種藥物治療方案效果相同的情況下來比較不同方案成本的，所以使用前需首先證明兩種或更多種方案所獲得結果的差異不顯著，然后才能通過分析找出成本最小的方案[4]；但成本-效果法卻適合只有1種藥物治療效果或臨床結果的場合。因此，如果未能選擇正確的分析方法，就會產生較大的不確定性，最終影響評價結果的精確度和可信度。

3）數據的收集與使用問題。規范的藥物經濟學評價對信息的要求很高，需要準確的流行病學信息、藥物治療效果、消耗的服務類型和數量以及價格水平等，但評價者往往不能完整地獲得這些準確的信息。此外，在信息收集過程中也會產生不確定性，如調查問卷的設計、調查方式的選擇以及調查對象的選擇、合作程度和記憶偏差等都會影響數據的準確性，由此影響最終的評價結果。

1.3 分類

不確定性可分為數據相關和評價過程相關兩類。其中，評價過程相關不確定性又可分為以下3種情況：評價結果外推的不確定性，即從一個臨床結果（臨床指標的變化等）外推到健康產出（如生存率）所產生的不確定性；評價結果普遍性的不確定性，即從一種評價背景轉換到另一種評價背景所產生的不確定性；分析方法選擇的不確定性，即在分析數據時選擇的模型合適與否所產生的不確定性[5]。鑒于此，Brigger等建議，可將不確定性分為4類，即樣本數據、結果普遍性、結果外推和分析方法相關不確定性[6]。

2 處理方法

2.1 完善評價設計

藥物經濟學評價設計的科學性在很大程度上決定了評價結果的精確度和不確定性。不同的評價設計能避免不同的研究偏倚：①前瞻性研究可有效保證數據的準確性、避免出現回憶偏倚，而樣本選擇與分組的隨機化能最大程度地保證不同樣本組之間的同質性，盲法則可減少數據測量中的不確定性[5]。②樣本選擇要嚴格。規范的臨床試驗設計都會制定嚴格的樣本選擇標準以控制混雜因素，但這會降低數據的普遍性，進而影響到結果的普遍性和外推性。如果降低樣本選擇標準，雖然可得到真實條件下的效果數據、提高結果的普遍性和外推性，但又會增加數據收集的難度和不確定性，且無法分析混雜因素的效果。③應綜合權衡不確定性和內、外部有效性。藥物經濟學評價既要最大程度地減少不確定性，又要根據實際情況平衡內、外部有效性。因此，傳統的藥物經濟學評價的首選方案是前瞻性藥物經濟學臨床試驗，其次為結合Ⅲ期臨床試驗的平行研究。在此前提下，也可考慮設計不同的評價方案，以提高臨床試驗結果的普遍性和外推性，如為提高樣本的普遍性，可同時納入臨床試驗和回顧性研究等[5]。

2.2 改善統計分析方法

統計分析是傳統的處理抽樣誤差的方法。在進行藥物經濟學評價時，為了減少因為抽樣誤差引起的不確定性，可以在統計分析過程中按照以下幾點進行數據處理：①數據收集完畢后可采用多種方法比較不同組別的差異，如均值比較、統計數據的可信區間等。②獲得的數據如呈偏態，則應將數據轉化為正態分布之后再進行統計差異性檢驗（可信區間的計算以原數據為準）。在確定效果數據或者轉換后的效果數據為正態分布之后，方可根據實際情況選擇檢驗方法對數據的可信區間進行差異性檢驗。③在不能確定數據為正態分布時，可以采用非參數方法Bootstrap法或Jaeknife估計技術計算成本效果比的可信區間[7]。

2.3 進行敏感度分析

敏感度分析是一種在臨床試驗和藥物經濟學評價中因所得臨床資料存在不確定性而用來評價改變試驗條件或其在一定范圍內的估算值對治療結果或結論穩定性影響程度的方法[3]，是藥物經濟學評價中衡量不確定性的最常用方法。敏感度分析通常通過驗證一個或者幾個不同參數的不同估算變動對數據的影響來確認關鍵變量所在，由此分析評價結果的不確定性。敏感度分析可以讓

評價者清楚地了解到哪些因素對評價結果是關鍵變量，從而重視評估和控制這些關鍵變量，以減少系統誤差、提高評價結果的精確度和可信度。敏感度分析已經成為藥物經濟學評價中必不可少的一個組成部分，其在成本效果分析中常用的概率敏感度分析也已成為決策中衡量不確定性的主要方法[8]。

敏感度分析方法可以分為單純分析法（包括單因素和多因素分析法）、閾值分析法、極值分析法和概率分析法，各種分析方法的優、缺點歸納如表1。

表1 不同敏感度分析方法的特點及其優、缺點

敏感度分析的基本方法是，使所評價的影響因素（單個或者多個）作一定幅度的變動（其他因素不變），進而觀察評價結果的變動程度。其進行的一般步驟為：①根據實際情況選擇需要進行敏感度分析的不確定因素如藥品價格、治療費用、治愈率和/或貼現率等（并不需要把每個不確定因素都納入敏感度分析），然后通過查閱文獻、咨詢有關專家或依據經驗確定等方式確定所選因素的大致變動范圍。對難以確定變動區間的因素，應適當放大變動區間，以保證變動情況不會超過設定區間。②依次使所選擇的各個不確定因素在設定區間內作同樣幅度的變動，然后分別記錄因這些因素變動所導致的評價結果的變動程度并計算敏感度。敏感度＝評價結果的變動程度/不確定因素的變動幅度，一般用百分比表示。這樣就能建立起不確定因素的變動幅度和敏感度之間的一一對應關系，進而可以直接比較各個不確定因素在設定區間內的敏感度大小。③通過列表和作圖等方法可以更為直觀地比較不同不確定因素的敏感度大小，由此判斷哪個或哪些是容易產生不確定性的敏感因素。確定敏感因素后，即應在藥物經濟學評價中盡可能地予于控制，使這些敏感因素盡可能真實、準確，以減少結果的不確定性。

3 結語

近年來，藥物經濟學評價的應用范圍越來越廣，從臨床用藥選擇逐步擴展到藥品政策和企業營銷策略的制定、評價等。但是，藥物經濟學評價中的不確定性問題不容忽視[9]。我國的藥物經濟學學科發展歷史較短，高水平研究人員較少，對不確定性因素也易于忽視，直接表現為我國藥物經濟學評價中依舊有一定比例的評價沒有進行敏感度分析，而在進行了敏感度分析的評價中，分析方法及標準亦亟待規范[10]。在進行藥物經濟學評價中的敏感性分析時，首先要根據最終需求選擇合適的方法，同時在計算成本時全面考慮間接成本和隱性成本，盡量避免遺漏和錯誤納入，產出分析則需要確定干預與產出之間的關系并考慮貼現。此外，當前越來越注重藥物經濟學評價結果的普遍性和外推性、即實際社會效果，故藥物經濟學評價應考慮到臨床試驗結果與現實效果之間的差異以及關鍵影響因素對結果可能造成的不確定性，進而通過相關分析提高評價結果的普遍性。

參考文獻

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收稿日期：（2014-03-18）

通訊作者：**應曉華，教授、博士研究生導師。E-mail: xhying@fudan.edu.cn

作者簡介：*竇冠珅，碩士研究生。研究方向：醫療保險和衛生經濟學研究。E-mail: douguanshen@sina.com

文章編號：1006-1533(2015)01-0010-04

文獻標識碼：C

中圖分類號：F407.77