抗真菌藥PK/PD研究進展

黃滔敏程能能（1.復旦大學藥學院藥理教研室 上海 201203；2.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院藥劑科 上海 200031）

抗真菌藥PK/PD研究進展

黃滔敏1, 2程能能1*
（1.復旦大學藥學院藥理教研室 上海 201203；2.復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院藥劑科 上海 200031）

摘 要藥代動力學/藥效學（PK/ PD）結合了PK與PD的研究方法，同步研究藥代動力學特征及與藥效和療效的關系，定量描述藥物的效應-時間過程。PK/PD研究有利于更有效地利用現有的抗真菌藥物和提高其在許多嚴重真菌感染時的抗菌效果。本文就抗真菌藥的PK/PD研究進展進行綜述。

關鍵詞抗真菌藥 藥代動力學 藥效學 敏感性折點

Advances in PK/PD studies of antifungals

HUANG Taomin1, 2, CHENG Nengneng1*
(1. Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Fudan University, Shanghai 201203, China; 2. Department of Pharmacy, Eye & ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China)

ABSTRACTPharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) studies combine the methods for PK and PD studies, examine the relationship between pharmacokinetic properties and drug potency and efficacy, and depict the efficacy-time course in a quantitative fashion. PK/PD studies facilitate more effective utilization of the available antifungal agents to improve outcomes of many life-threatening infections. This paper reviews the advances in PK/PD studies of antifungals.

KEY WORDSantifungals; pharmacokinetics; pharmacodynamics; susceptibility breakpoint

真菌屬真核微生物，結構與細菌不同，其生長不被抗細菌藥物抑制。世界上已發現30余萬種真菌，對人類致病的約200余種[1]，其中最常見的致病菌是假絲酵母屬（Candida）和曲霉屬（Aspergillus）。對人體而言，真菌是條件致病菌，即當機體免疫力下降、外部因素不良時，真菌就有可能入侵造成局部或全身的感染。隨著廣譜抗生素、皮質激素、抗腫瘤藥和免疫抑制劑的廣泛應用，以及器官移植、放化療、外科介入等侵襲性治療方法的大量開展，真菌感染發病率日趨增高，其危害極大。

藥動學（pharmacokinetics，PK）定量研究藥物在生物體內吸收、分布、代謝和排泄過程，而藥效學（pharmacodynamics，PD）則研究藥物對機體的作用。但抗真菌藥作用的靶點不在人體器官或受體，而是真菌。所以，把藥物-人體-真菌三者聯合起來研究很有必要。以前，抗真菌藥物的PK與PD常常被割裂開來看。評價抗真菌藥物殺菌活性的指標，主要有其最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）和最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC）。但MIC 和MBC的測定結果是將真菌置于體外固定的抗真菌藥物濃度條件下獲得的，不能反映抗真菌藥物在人體內的動態殺菌過程。因PK/PD綜合參數可以反映藥物-人體-真菌三者之間的相互關系，將抗真菌藥物的PK與PD結合起來，研究抗真菌藥物在體內抗真菌活性變化的時間過程與臨床療效的關系，就可以較低的成本便捷地尋找到可靠的預測臨床療效的PK/PD指標。一旦指標確定，就可通過蒙地卡羅（Monte-Carlo）模擬法來橋接臨床前藥物藥效和Ⅰ期到Ⅲ期的藥物臨床試驗，有助于抗真菌藥的臨床開發和在治療中的應用。因此，國內外學者對抗真菌藥物PK/PD研究越來越關注。本文就抗真菌藥PK/PD作簡單綜述。

1 抗真菌藥分類及研究現狀

凡具有殺滅或抑制真菌生長或繁殖的藥物稱為抗真菌藥（antifungals），包括抗表淺部感染和深部真菌感染藥。根據化學結構，抗真菌藥可分為5大類。第一類為多烯類，以兩性霉素B（又名廬山霉素）及其含脂復合

制劑、制霉菌素為代表。兩性霉素B是1956年從鏈霉菌中發現的第一個抗真菌藥，具有廣譜強效抗真菌活性，至今仍然是治療深部真菌感染的最有效的藥物之一，但會引起嚴重不良反應。第二類為唑類，又可分為咪唑類和三唑類。咪唑類以酮康唑、咪康唑、克霉唑等為代表，主要為局部用藥。其中酮康唑為第一個廣譜口服抗真菌藥。三唑類以伊曲康唑（itraconazole, ICZ）、氟康唑等為代表，該類藥較酮康唑人體毒性更小，療效更好。伊曲康唑對淺部、深部真菌感染均有抗菌作用。泊沙康唑（posaconazole，商品名Noxafil）是伊曲康唑的衍生物，為2007年上市的第二代三唑類廣譜抗真菌藥物。新近剛獲美國孤兒藥資格認定的由瑞士生物科技公司Basilea生產的新藥艾沙康唑（isavuconazole）也屬于三唑類廣譜抗真菌新藥，主要治療假絲酵母血癥及侵襲性假絲酵母感染。第三類為嘧啶類，以氟胞嘧啶為代表，該藥為化學合成抗真菌藥，低濃度抑菌，高濃度殺菌。第四類為烯丙胺類，以特比萘芬為代表，主要用于淺表真菌感染，效果優于伊曲康唑。第五類為其他類，包括灰黃霉素和棘白霉素類。灰黃霉素是1939年從灰黃青霉發酵液中分離獲得的，因無抗細菌作用而未受到重視，直到1958年才被用于臨床抗真菌治療。棘白霉素類主要有卡泊芬凈（caspofungin，代號MK0991，商品名Cancidas，由美國Merck公司開發)、米卡芬凈(micafungin，代號FK-463，商品名Mycamine，Fungard，由日本藤澤公司研制開發)、阿尼芬（anidulafungin，代號VER-002，LY303366，由美國Vicuron公司研制）和氨基康定（aminocandin）等，該類藥物通過抑制真菌細胞壁合成而殺滅真菌，因人體細胞無細胞壁，因此該類藥物抗真菌作用強，毒性小，也成為臨床治療深部真菌感染的重要藥物和抗真菌藥物開發的熱點。該類藥物有望成為治療假絲酵母感染的一線藥物，它們在低濃度時具有抑菌作用，高濃度時又表現出殺菌作用[2]。

2 抗真菌藥PK和PD參數

2.1 PK參數

PK主要是研究藥物在體內的定量變化過程，因此，將機體模擬為數學模型（房室模型）來描述血藥濃度變化的規律，計算出藥代動力學的基本參數。同其他藥物一樣，PK參數包括峰濃度（Cmax）、半衰期（t1/2）、達峰時間（tmax）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）、表觀分布容積（Vd）、清除率（CL）、消除速率常數（Ke）和生物利用度（F）等。

2.2 PD參數

抗真菌藥的PD研究方式同抗細菌藥物基本相同，其抗真菌藥效主要通過抗菌藥效動力學參數來描述[3]。

MIC和MBC反映抗真菌藥的體外活性，但不反映活性在體內的時間過程。MBC不能提供抗真菌藥的殺菌速度，不能預言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度；MIC也不能反映真菌在接觸抗菌藥后，被抑制的狀態能維持多長時間。

抗真菌后效應（post-antifungal effect, PAE）是指真菌暴露于抗真菌藥后，在洗去抗真菌藥的情況下，數量增加10倍（1 logl0單位）所需的時間（與對照組的差）。PAE的長短反映抗真菌藥作用后真菌再生長延遲相的長短及對真菌生長的持續抑制作用，故而又稱持續效應（persistent effects）。

殺菌曲線（time-kill curves）：將不同濃度（如0.5、l、4、16、64×MIC）的抗真菌藥物加入真菌培養液中，于不同時間取菌藥混合物作菌落計數，繪制時間-真菌濃度曲線，即殺菌曲線。殺菌曲線反映抗菌藥殺滅病菌的動態過程與殺菌效率[4-5]。當抗菌藥濃度≥MIC時，殺菌曲線有兩種：①菌量隨時間延長逐漸減少，表明有殺菌作用，為殺菌劑。②菌量隨時間變化不明顯，曲線呈近水平狀，表明僅具抑菌作用，為抑菌劑。

亞抑菌濃度下的抗真菌后效應（post-antifungals sub-MIC effect, PA-SME）：是指真菌暴露于高濃度（10×MIC）抗真菌藥后，在低于MIC的藥物濃度下，數量增加10倍（1 log10單位）所需的時間（與對照組的差）。PA-SME的意義與PAE相似，不同的是將真菌暴露于高濃度抗真菌藥后，繼續置于低藥物濃度（

抗菌素后白細胞活性增強效應（post-antibiotic leukocyte enhancement, PALE）：在一些抗菌藥物的作用后，白細胞吞噬活性或胞內殺菌作用表現出明顯的增強，這可以看作是另一種形式的后效應，表型是PAE延長（體內和體外）。

3 抗真菌藥PK/PD分類

抗真菌藥的PK/PD研究方式同抗細菌藥物基本相同，將藥動學與體外藥效學參數結合起來，根據抗真菌藥物的抗真菌作用與其藥物濃度或時間的相關性，大致可將抗真菌藥PK/PD分為濃度依賴性、時間依賴性及時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗真菌藥三類（表1）。通過分類，可以為優化給藥方案設計提供重要的理論意義。PK/PD模型可通過動物體內感染模型和體外動力學試驗來確定。濃度依賴性抗真菌藥物有較長的PAE，在安全保證的前提下，應使用大劑量，延長給藥間隔時間，從而提高血藥峰濃度，這樣不僅療效佳，而且方便。而時間依賴性抗真菌藥物，殺真菌效果主要取決于血藥濃度超過MIC的時間，給藥頻率由半衰期和PAE長短決定。

當混凝土保護層厚度達不到標準或澆筑質量較差時，鋼筋會發生銹蝕，主要是由于其保護層受二氧化碳侵蝕，大大降低了鋼筋堿度，鐵離子與水分與氧氣產生化學反應，使混凝土出現膨脹應力，同時銹跡滲透到混凝土表面。此外，因銹蝕問題致使鋼筋有效面積減少，混凝土與鋼筋之間的融合力降低，結構承載力出現較大程度的下降，會加劇混凝土鋼筋銹蝕，使結構遭到破壞。

表1 抗真菌藥的PK/PD分類、指標及代表藥物

3.1 濃度依賴性抗真菌藥并具有持續作用

AUC/MIC（或Cmax/MIC）是主要PK/PD參數，藥物的殺菌活力在很大范圍內隨藥物濃度的增高而增加。濃度依賴性抗真菌藥物對真菌的殺菌作用取決于濃度，濃度越高，殺菌速度越快也越徹底。代表藥物有兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。

3.2 時間依賴性但無持續作用的抗真菌藥物

該類藥物殺真菌的效應與藥物接觸細菌時間的長短有關，因而較遲緩，且與濃度無關。療效隨著藥物濃度的增加而加強，殺菌率在低倍MIC時即已飽和（通常4~5×MIC）直到最大殺菌速度，在此以后，濃度的增加不再產生療效的相應增加。該類藥物主要PK/PD參數為time above MIC（T>MIC）。通常取血藥濃度超過MIC的時間為40%～50%的給藥間隔，即T>MIC為 40%~50%時，治療率可達90%~100%。

氟胞嘧啶屬于時間依賴性藥物，因此，用法為2~3 次/d靜脈滴注，口服則分4次給藥。初步研究表明小劑量多次給藥效果好，T>MIC為25%~50%比較好。

3.3 時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗真菌藥物

Peak/MIC（或AUC/MIC）是主要PK/PD參數。為了獲得≥90%的臨床有效率，peak/MIC比值需達到8～10。當AUC/MIC比值增加，PAE延長；而當MIC增高，AUC/MIC比值減小時，PAE縮短，這時最佳藥動學指標變成T>MIC。

咪唑類屬于時間依賴性且PAE較長的藥物。

4 抗真菌藥的PK/PD特點

4.1 兩性霉素B及其脂質體制劑

兩性霉素B為濃度依賴性并具有較長PAE的藥物。盡管其毒性大，但在危重真菌感染時仍然是最重要的治療選擇，在抗真菌治療指南中作為一線藥物被推薦使用。兩性霉素B抗菌譜廣，抗真菌活性強，對各種真菌均有抗菌作用，其MIC值多<2 μg/ml[7-8]。其主要PK/PD參數為Cmax/MIC或AUC/MIC。持續輸注和快速輸注[9]兩性霉素B具有同樣的抗真菌效果，但快速輸注易產生不良反應，間歇性給藥可能比傳統給藥效果更好[10]。

4.2 唑類抗真菌藥

唑類抗真菌藥主要是通過抑制真菌細胞膜上麥角固醇生物合成，對人體細胞膜膽固醇合成無影響，從而破壞真菌細胞膜的完整性，達到殺真菌的目的，因此臨床療效和安全性較好。唑類屬于時間依賴性且PAE較長的藥物。Peak/MIC（或AUC/MIC）是主要PK/PD參數，臨床中主要通過優化給藥劑量提高治療效果。體內動物試驗發現唑類對假絲酵母屬有著不同的MIC值（超過2 000倍的差值）。游離藥物AUC0~24 h/MIC比值在25左右時有著約50%最大抑菌效果。

氟康唑為時間依賴性且PAE較長的藥物[11-15]。應用氟康唑治療真菌感染時，應使AUC0~24 h/MIC比值約為25。當AUC0~24 h/MIC比值>25時，臨床治愈率在91%~100%；而當AUC0~24 h/MIC<25時，臨床抗感染失

敗率將提高至27%~35%。氟康唑口服吸收完全，故其口服和靜脈給藥劑量相同，均為qd給藥。

表2 抗真菌藥PK/PD特征a)

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成[16-22]。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。0.05～2 μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性。當多劑量給藥、且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少34%和24%。在一項400個患者參與的伏立康唑Ⅲ期臨床試驗中，當AUC0~24 h/MIC>25時，臨床有效治愈率約80%；而當AUC0~24 h/MIC<25時，臨床治療失敗率高達約45%[16]。

伊曲康唑是一種高效、廣譜、口服、親脂性三氮唑類廣譜抗真菌藥，其作用機制是高選擇性地抑制真菌細胞的細胞色素酶[23]。餐后立即服用該品，生物利用度最高。主要在肝中代謝，產生大量代謝產物。其中之一是羥基化伊曲康唑，體外研究發現其抗真菌活性與該品相似。伊曲康唑血漿蛋白結合率大于99%，全血濃度為血漿濃度的60%，皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍。

泊沙康唑為伊曲康唑的衍生物，難溶于水，目前只有口服懸液劑。其抗真菌活性優于其他所有三唑類藥物[24-27]，與兩性霉素B相仿。血漿蛋白結合率高達98%~99%，主要與白蛋白結合。在小鼠體內吸入性給藥t1/2為13.87 h[24]、采用口服混懸液給藥400 mg bid時，t1/2為25 h[25]。高脂食品能增加泊沙康唑的吸收。

艾沙康唑是一種三氮唑類廣譜抗真菌藥，小鼠假絲酵母感染模型中[28]，暫時性的和永久性的中性粒細胞減少癥小鼠達90%的治療效果所需的AUC/MIC比值分別為270和670，t1/2為3.41 h，腎臟中的濃度比血中濃度高5.77倍。

4.3 棘白霉素類

棘白霉素類對假絲酵母為殺菌劑，對曲霉為抑菌劑。該類藥為濃度依賴性且具有較長PAE效應的藥物[29-42]。

其主要PK/PD參數為Cmax/MIC或AUC/MIC，因此，為了達到優化治療的目的，測定其對各真菌的MIC值是很有必要的。棘白霉素類治療白曲霉所致感染AUC/MIC比值要求比假絲酵母所致感染AUC/MIC比值高。對于假絲酵母，游離藥物血漿AUC/MIC比值要求為5~7；而對白曲霉，要求AUC/MIC比值為10~20。該類藥物口服不能吸收，只能靜脈給藥，呈線性動力學特征，體內血清蛋白結合率高，腦脊液濃度低，體內分布容積小。該類藥物相互作用比較少，安全性比較高。總的來說，米卡芬凈殺菌活性最強，阿尼芬凈次之，卡泊芬凈最弱[31]。

卡泊芬凈為棘白菌素類的第一個品種，是一種名為Glarealozoyensis的真菌的發酵產物的半合成脂肽化合物，能抑制許多絲狀真菌和酵母細胞壁的一種基本成分——β(1, 3)-D-葡聚糖的合成[32]。哺乳類動物的細胞中不存在β(1,3)-D-葡聚糖，因此其毒性小。卡泊芬凈口服生物利用度<0.2%，不適于制成口服制劑，靜脈用藥后藥動學呈線性，血漿白蛋白結合率為97%。卡泊芬凈對煙曲霉、黃曲霉、構巢曲霉、黑曲霉、土曲霉、腐皮鐮孢霉和尖鐮孢霉的MIC分別為0.64、0.3、0.42、0.16、0.12、17.3和19 μg/ml。

米卡芬凈是通過對Coleophomaempetri的發酵產物進行化學改造獲得到的新型棘白菌素類抗真菌藥物[33-38]，口服吸收差（約3%），僅能靜脈給藥，體內過程符合線性動力學。

阿尼芬凈是半合成第三代棘白菌素類的抗真菌藥，給藥9 d后有30%的給藥劑量從糞便中排出[39-42]。

5 小結

有效的抗真菌藥治療方案的制定，應基于PK和PD兩者相結合的基礎上。抗真菌藥物的療效取決于體內真菌感染組織中是否能達到有效的藥物濃度，要保證感染組織中達到有效抑菌或殺菌的濃度，血藥濃度常常要高于MIC若干倍方可。根據PK/PD理淪，我們可以通過計算來確定抗真菌藥物敏感實驗的敏感耐藥分界點，對患者進行個性化的成功給藥和治療，有效地防止耐藥菌的發生。

PK/PD模型理論在藥理學研究領域中已不斷深入發展，PK/PD參數及PK/PD模型的確立，將為其臨床應用提供更好的參考。在未來的發展中，PK/PD模型將會更加完善，其應用也將更廣泛。在抗真菌新藥的研究中，充分利用PK/PD模型，將更有把握依據臨床前的實驗數據來預計臨床最佳給藥方案，并優化臨床試驗的設計，達到既快速又經濟的目的。

總之，以不同藥物PK/PD參數為基礎，制定合理、安全、有效的給藥方案，然后以血藥濃度-時間數據或效應作為反饋信息來校正劑量方案，以達到良好的抗菌作用，降低不良反應的發生率，同時對提高患者的順應性，減輕患者大額醫療費用都具有很重要的意義。

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收稿日期：（2013-09-05)

通訊作者：*程能能（1962-），男，教授，從事定量藥理學研究。E-mail: chengnn@163.com

文章編號：1006-1533(2015)01-0018-07

文獻標識碼：A

中圖分類號：R987.5