磁靶向治療研究進展

成小冶， 楊 凱， 黃浙勇， 裴 寧*

1.上海大學理學院，上海 200444 2.復旦大學中山醫院心內科，上海市心血管病研究所,上海 200032

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磁靶向治療研究進展

成小冶1， 楊 凱1， 黃浙勇2*， 裴 寧1*

1.上海大學理學院，上海 200444 2.復旦大學中山醫院心內科，上海市心血管病研究所,上海 200032

磁靶向治療有利于提高藥物療效，降低患者對藥物的不良反應，是腫瘤治療的新途徑。本文從磁性載體的選擇、磁場的產生方式、磁場對磁性顆粒的作用效果3個方面闡述磁靶向治療的研究進展。

磁靶向藥物; 磁標記細胞; 磁性微型機器人; 表面聚集; 深度聚集

近30多年來，以實現藥物的定向輸送和定點釋放為目的的磁靶向治療技術迅速成為醫學尤其是腫瘤介入治療領域的研究熱點。磁靶向治療具有潛在的、巨大的應用前景。國內外研究者通過探討磁性藥物在磁場作用下的吸附規律，獲取最佳的優化參數，從而改善藥物的吸附效果，增強療效。本文從磁性載體的選擇、磁場的產生方式、磁場對磁性微粒的作用效果3個方面闡述了磁靶向治療的研究進展。

1 磁響應微粒

磁場可以將磁響應微粒引導到靶向區域。磁響應微粒包括磁靶向藥物[1-4]、磁標記細胞[5-9]、磁性微型機器人[10-12]等。

磁靶向藥物根據其載體組成可以分為磁性脂質體和磁性納米粒。其中，脂質體是磷脂質分子在水溶液中排列成的封閉式的多雙分層小球狀新型藥物載體, 也稱類脂小球或人工細胞。脂質體能夠降低藥物本身的毒性、保存包封藥物，靶向性和通透性較好。研究[1-3]在磁性脂質體的制備方面取得了階段性成果。磁性納米粒是納米大小的固態膠體微粒。1976年，Birrenbach等[4]首次提出納米粒的概念和制備方法。目前某些人工合成的高分子材料和天然高分子材料也可以作為納米靶向給藥系統的載體材料。

磁標記細胞通過內吞磁性微粒使自身磁化。超順磁性氧化鐵納米顆粒是一種新型的磁共振細胞內對比劑。由于其可降解性，而且對細胞的存活、代謝活性、增殖、凋亡、分化等影響很小，是常用的細胞標志物[5]。治療部位、治療目的不同，所采用的細胞也往往有很大差別。常見的磁標記細胞包括磁標記間充質干細胞、磁標記神經干細胞和磁標記脂肪干細胞。其中，間充質干細胞和脂質干細胞有很大的增殖分化潛能，并且易分離和培養，因此有良好的應用前景[6-7]；神經干細胞則因其自我更新和多向分化潛能，廣泛應用于治療神經退行性疾病和中樞神經系統損傷[8-9]。

在外磁場驅動下的磁性微型機器人在生物治療中有明顯的優勢。首先，其驅動力由外部磁場提供，不傷害人體；其次，通過不斷改變外部激勵磁場的方向和大小，可以實現對機器人的精確引導，使其到達預定位置。Yesin等[10]把人造細菌鞭毛裝在永磁鐵上，在外磁場的作用下，螺旋狀的人造細菌鞭毛會產生旋轉磁場，從而驅動微型機器人在液體中前進。Sendoh等[11]采用三軸亥姆霍茲線圈產生旋轉磁場，其可以驅動帶永磁體的膠囊內窺鏡做旋轉運動。Klaus等[12]用磁化聚合物制成防蠕蟲微型機器人，其可以隨著外部磁場的移動以蠕蟲式周期性前進。

2 磁場的產生方式

磁場的精確設計是精確引導磁響應微粒的必要條件。目前用于精確設計磁場的方法主要有3種：(1)通過多個螺線管線圈使磁場疊加；(2)通過改變磁極結構來控制磁場；(3)通過在磁場中植入磁性物質來改變小范圍內的磁場。這3種方式都可以改變磁場，但各有優劣。

Mohammad等[13]通過多個亥姆霍茲線圈組成3-D吸附系統。該系統由于可以產生各個方向的磁場，所以理論上通過準確的計算，可以將磁性顆粒移動到任何合適的位置。Michael等[14]采用多個線圈疊加改變磁場的方法設計了一種靶向給藥的實驗裝置。然而，由于該裝置涉及多個磁場的疊加，導致磁場復雜，應用于生物體時不容易實現靶向給藥。

中國科學院徐華等[15]通過將磁性裝置的s極尖端化來改變磁場結構。其雖然實現了磁場的改變，使磁性顆粒聚集，但是由于磁極表面磁場極強，導致磁性顆粒在生物體中聚集在機體表面而不能很好地深入機體。Huang[16]等則采用中空磁芯來改變磁場，實現了磁性顆粒的一維聚集。

Yang等[17]提出了一個新的可控方案，其通過透皮注射磁性藥物和在靶向血管附近植入永磁體，使磁性載體聚集在靶向血管附近。Misael[18]等則通過在勻強磁場中植入鋼絲改變植入區的磁場，達到吸附藥物的目的。植入磁性物質的局限性表現在于：由于需要植入機體，對物質的特性要求極高，且制作工藝復雜。

3 磁場對磁性顆粒的作用效果

磁場作用在磁性微粒上的力可以描述為：

其中，Fmag為磁性微粒在磁場中受到的力，μ0是真空磁導率，M是磁性微粒的磁化強度，H是磁場強度，dH/dS是磁場強度的梯度，Vpar是磁性微粒的體積。在非均勻磁場中，磁性微粒會受到磁場力。

磁場可以通過吸力或推力引導磁性微粒到靶向區域。 目前相關實驗一般依賴于磁場對磁性顆粒的吸引[15-20]。Azeem等[21]開創性地應用磁場推力引導磁性微粒到達病灶區。在實驗中，他們用兩個條形磁體通過特殊的角度使兩者的磁場疊加，產生的復合磁場可以使遠離磁極的取消點的磁感應強度為零，而在取消點的外側產生一個橢圓形的推力區域，如果磁性微粒位于推力區域，那么磁性顆粒就會向遠離磁極的位置移動。這種方法在某種程度上突破了一般磁場只能吸引磁性微粒的局限性，在深度聚集磁靶向研究中有重要意義。

根據作用區域的不同，磁靶向治療中藥物的聚集可以分為表面聚集和深度聚集。常規永磁鐵和電磁鐵產生的磁場特性為：磁極表面磁場強度最強，稍遠離磁極，磁場強度則大幅下降。因此，常規永磁體或電磁鐵比較適用于離體表近的靶部位。研究[15,17,20]均基于磁極表面聚集，取得了比較好的靶向治療效果。Pei等[22]通過中空磁芯初步實現了遠離磁極的一維聚集。然而，三維深度聚集的實現還需要深入研究。

4 問題與展望

磁靶向治療研究目前還處于體外實驗和動物實驗階段，而在臨床的研究則較少。磁靶向給藥系統應用于臨床待解決的問題包括精確磁場的施加方式、磁性微粒性質的完善、機體內部環境的影響等。盡管磁靶向給藥系統存在諸多問題，但是仍為最具潛力的靶向給藥系統，其對于提高藥物療效、降低不良反應有重要意義。隨著藥學、醫學、分子生物學和電磁學的迅速發展，以上問題將逐步解決，磁靶向給藥系統將有良好的應用前景。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress of magnetic targeted therapy

CHENG Xiao-ye1, YANG Kai1, HUANG Zhe-yong2*, PEI Ning1*

1.College of Science, Shanghai University, Shanghai 200444,China 2.Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases, Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Magnetic targeted therapy is beneficial in improving drug efficacy and reducing side effects of drugs, which is the new method in the treatment of cancer. This paper introduced the research progress of magnetic targeted therapy in three aspects: selection of magnetic carrier, the generated way of magnetic field, and effect of magnetic field on magnetic particles.

magnetic targeted drugs; magnetic targeted cells; microrobot; surface aggregation; depth aggregation

2016-02-22 [接受日期] 2016-07-25

國家自然科學基金(11304194, 81370003, 81000043).Supported by National Natural Science Foundation of China(11304194, 81370003,81000043).

成小冶， 碩士. E-mail: 924849777@qq.com

*通信作者(Corresponding authors). Tel:021-64041990, E-mail:zheyonghuang@126.com;Tel:021-66135082, E-mail:peining@staff.shu.edu.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160161

綜 述

R 815

A