鐵調素與慢性心力衰竭合并貧血關系的研究進展

劉 晶, 李英梅

上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062

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鐵調素與慢性心力衰竭合并貧血關系的研究進展

劉 晶, 李英梅*

上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062

鐵調素是近年來發現的一種負性調節血清鐵濃度的激素，有助于維持機體內鐵代謝的動態平衡。鐵調素代謝紊亂可以導致血紅蛋白降低等多種與鐵代謝異常相關的病證。貧血是慢性心力衰竭患者的常見并發癥，其與鐵代謝異常緊密相關。近年來，隨著鐵調素在鐵代謝中的重要作用被發現，鐵調素與慢性心力衰竭合并貧血發生發展的緊密聯系也逐漸受到重視。

鐵調素；鐵代謝；慢性心力衰竭；貧血

鐵調素是近年來新發現的多肽類激素，能夠調控機體內鐵代謝，使鐵含量維持動態平衡。慢性心力衰竭嚴重影響患者的生活質量，威脅其生命健康。近年來研究[1]表明，血紅蛋白減少是加重慢性心力衰竭患者病情、增加心衰患者死亡風險的獨立因素之一。鐵作為血紅蛋白生成及其功能必不可少的元素，與心衰患者發生貧血密切相關。鐵調素作為鐵代謝的核心調節因子，與心衰患者發生貧血的關系近年來愈來愈受到關注。本文就近年來國內外對鐵調素與慢性心力衰竭合并貧血關系的研究進展作一綜述。

1 鐵調素

1.1 鐵調素的結構和功能 鐵調素由肝臟合成并分泌，是一種富含半胱氨酸的抗菌多肽類物質，2000年由Krause等[2]首先從人血中分離純化，2001年Park等[3]又從尿液中分離出來，并命名為鐵調素。鐵調素前體在肝細胞合成后由激素原轉化酶切割為含25個氨基酸的鐵調素。鐵調素呈簡單的發夾結構，含8個半胱氨酸[4]。其功能主要是調節鐵代謝，維持鐵穩態。此外，鐵調素的胱氨酸結構與抗菌多肽的胱氨酸結構相似[4]，有一定的殺菌、抑菌作用，因此也被稱為肝臟抗菌多肽。

1.2 鐵調素的表達和調節

1.2.1 鐵調素表達的調控 目前發現，調控鐵調素表達的信號通路有兩條：BMP-Smad信號通路[5]及炎癥因子激活的STAT信號通路[6]。在BMP-Smad信號通路中，BMP-6可能是調節鐵調素表達的主要內源因子[7]，能夠正向或負向、直接或間接地調控鐵調素的表達，進而維持機體鐵穩態。炎癥狀態下則主要由STAT信號通路調控鐵調素的表達，其中以IL-6引起鐵調素表達升高為主[8]。此外，缺氧、紅細胞生成減少等因素對鐵調素的表達也有一定影響[9-11]。

1.2.2 鐵調素對鐵代謝的調節作用 鐵調素調節鐵代謝主要是通過調控細胞表面的膜鐵轉運蛋白1(ferroportin 1,FPN 1)從細胞內向血液運輸鐵來實現的。FPN 1由12個跨膜蛋白組成，位于上皮細胞的基底表面和非極性細胞的表面，在十二指腸上皮細胞、肝臟、網狀內皮組織巨噬細胞的細胞膜上均有表達。鐵調素可與FPN 1結合，促進FPN 1內化和降解，阻礙鐵從小腸吸收細胞和巨噬細胞中釋放入血液。當血清鐵含量過多時，鐵調素合成分泌增多，加快了FPN 1的降解，進而間接降低血清鐵濃度；當血清鐵含量降低時，鐵調素表達減少，鐵調素與FPN 1結合減少，FPN 1通道開放增多，則細胞向血液中釋放的鐵增加，同時小腸對鐵的吸收加強，血清鐵水平升高[12]。

2 慢性心力衰竭與貧血的關系

慢性心力衰竭是各種心臟病發展的嚴重階段，貧血則是慢性心力衰竭患者的常見并發癥。心衰能引起貧血，貧血的嚴重程度亦隨心力衰竭加重而發展。貧血也會加重患者心腦血管的損傷，貧血程度越嚴重，心力衰竭患者死亡率越高。Groenveld等[13]的研究中，合并貧血的慢性心力衰竭患者中有46.8%死亡，而不合并貧血的慢性心力衰竭患者病死率為29.5%。He等[14]研究表明，貧血與慢性心力衰竭患者的死亡風險增加有關，貧血可作為慢性心力衰竭不良預后的獨立危險因素。

3 鐵調素與慢性心力衰竭合并貧血的關系

動物實驗[1]提示，慢性心力衰竭合并貧血與鐵調素之間存在一定關系。鐵調節異?？蓪е侣孕牧λソ呋颊呷辫F及合并缺鐵性貧血[15]。有研究[16]認為，慢性心力衰竭合并貧血患者中有17 %鐵缺乏。鐵儲存減少，如鐵攝入不足、鐵吸收障礙或慢性失血等，會導致絕對性鐵缺乏；鐵儲存未減少，但心衰時炎癥因子等導致的鐵代謝紊亂也會致功能性鐵缺乏[17]。后者鐵含量降低是由于鐵調素表達量增加而發揮了負性調節作用，導致鐵的吸收和利用被抑制。慢性心力衰竭病理變化過程中，炎癥因子如白細胞介素-6(IL-6)等表達增多可誘導鐵調素合成及釋放增加，進而引起細胞膜上FPN 1減少，導致血漿中鐵含量減少，阻礙紅細胞的生成；肝臟中的鐵調素也能與巨噬細胞和庫普佛細胞上的FPN 1結合，阻止肝臟釋放鐵元素[18]。循環中鐵減少引起鐵利用障礙性貧血。

在慢性心力衰竭初期，不伴有貧血及炎癥，而循壞中鐵調素含量升高，可能與腎功能不全導致鐵調素排出減少有關。研究[19]表明，腎小球濾過率下降會引起血清鐵調素含量增加。慢性心力衰竭患者由于血流動力學和神經內分泌變化，導致腎臟慢性缺血、缺氧、腎功能減退、合成及分泌促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)不足，進而誘導鐵調素過多表達。隨著慢性心力衰竭病情的發展，鐵調素水平下降。研究[20]發現，鐵調素水平降低與心衰患者的不良預后顯著相關，是心衰患者預后不良的獨立危險因素。

4 小 結

鐵調素是調節鐵代謝的主要物質，與慢性心力衰竭患者發生貧血密切相關。鐵調素表達量可在受慢性心力衰竭患者炎癥等因素的影響下增加，導致血清鐵含量減少，從而影響血紅蛋白的生成，患者發生貧血，病情進一步加重。在抗心衰治療同時積極糾正貧血，能延緩慢性心力衰竭進展，改善預后。輸血治療在慢性心力衰竭合并嚴重貧血時可以采用，但是輸血可能導致感染、免疫抑制甚至不可逆轉的后果；鐵劑聯合EPO治療心衰合并貧血能有效提高患者血紅蛋白水平，但可能導致血栓形成等，目前未廣泛應用于臨床。因此，希望尋找或研制可以有效阻斷鐵調素合成的制劑，用于慢性心力衰竭患者因鐵調素過度表達引起鐵缺乏進而導致的血紅蛋白降低或相關疾病的治療。

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[本文編輯] 姬靜芳

Research progress in the relationship between hepcidin and chronic heart failure complicated with anemia

LIU Jing, LI Ying-mei*

Shanghai Putuo Hospital, University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China

Hepcidin, a hormone discovered in recent years that can negatively regulate serum iron concentration, helps to maintain the dynamic balance of iron metabolism in the body. Hepcidin metabolic disorder can lead to the reduction of hemoglobin and other diseases associated with abnormal iron metabolism. Anemia is a common complication in patients with chronic heart failure, which is closely related to abnormal iron metabolism. As the important role of hepcidin in iron metabolism is found in recent years, the close relationship between hepcidin and chronic heart failure complicated with anemia has also been found gradually.

hepcidin; iron metabolism; chronic heart failure complicated with anemia

2015-12-01 [接受日期] 2016-05-17

上海市衛生和計劃生育委員會面上項目(201540264)，上海市普陀區科學技術委員會自主創新項目(2013PTKW021). Supported by Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning (201540264)and Shanghai Putuo District Commission of Science and Technology(2013PTKW021).

劉 晶, 碩士生. E-mail:1602033259@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel：021-22233290，E-mail：liyingmei@yeah.net

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20150804

綜 述

R 541.6

A