性激素結合球蛋白與代謝性疾病相關性的研究進展

張愛倫， 吳 炯， 郭 瑋， 潘柏申

復旦大學附屬中山醫院檢驗科，上海 200032

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性激素結合球蛋白與代謝性疾病相關性的研究進展

張愛倫， 吳 炯， 郭 瑋， 潘柏申*

復旦大學附屬中山醫院檢驗科，上海 200032

作為性激素轉運的載體蛋白，性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)通過多種途徑參與人體內代謝過程，這導致了SHBG水平在代謝性疾病中的異常表達。在代謝綜合征、糖尿病、骨質疏松性骨折等一些疾病中，低水平的SHBG被證實是發生這些疾病的獨立風險因子。但關于SHBG與心血管疾病之間的聯系，尚未取得完善的結論，有待進一步的研究。

性激素結合球蛋白；代謝性疾病；心血管疾病；風險因子

性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)是由兩個相同的亞單位組成的同型二聚體，為一種大分子球蛋白，主要由肝細胞合成，可通過N末端的晶體結構與性激素發生可逆性結合[1]。SHBG基因長約4 kb，位于17號染色體短臂的p12-p13，由8個外顯子和7個內含子組成，其多態性可以影響SHBG的水平和人類疾病表達的類型[2]。人體內SHBG的主要功能是運輸性激素并調節其在骨骼、脂肪、肌肉等靶組織中的生物學效應；男性體內44%～60%的結合型睪酮與SHBG結合，而女性血循環中SHBG主要負責轉運約95%的雌激素[3]。

代謝性疾病(metabolic disease, MD)具有極高的發病率和致死率，是一類嚴重威脅人類健康的疾病。近年來一些研究表明，SHBG不僅是性激素紊亂疾病的診斷指標，也與MD之間存在著密切的聯系。探究血清SHBG水平與MD之間的相關性，能為MD的風險評估、臨床診斷、預后監測提供新的理論依據。本文就SHBG與MD的關系及相關機制作一綜述。

1 SHBG與代謝綜合征

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群。一項針對澳大利亞社區老年男性的研究[4]表明，在考慮到年齡、性別、身體質量指數(body mass index, BMI)等影響因素的情況下，該人群的血清睪酮(testosterone, T)、游離睪酮(free testosterone, FT)、雙氫睪酮(dihydrotestosterone, DHT)、SHBG水平在橫斷面研究中與MS相關，而僅有低水平的SHBG與2年隨訪后發生的MS仍保持相關性。雖然在另一項研究[5]中，可能由于檢測人群的年齡、檢測方法、疾病判定臨界值的差異得到了T與MS之間的縱向相關性，但這兩項研究[4-5]都表明，血清SHBG水平是MS的監測指標，低水平的SHBG也是發生MS的獨立風險因子。而在Framingham心臟研究[6]中，SHBG與MS間的相關性又被證實是獨立于T而存在的。

有文獻[7]指出，肝細胞核因子-4α(hepatic nuclear factor 4α, HNF-4α)是調節SHBG啟動子的轉錄因子，HNF-4α水平可能影響SHBG的轉錄活性與合成。在HepG2細胞中，各種誘因導致的脂類合成降低了HNF-4α，進而降低了SHBG的表達，由此解釋了SHBG作為MS的敏感生物指標的原因。

2 SHBG與糖尿病

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)主要由于胰島素抵抗(insulin resistance, IR)伴隨相對胰島素分泌不足，占糖尿病的90%～95%。Li[8]利用穩態模型(the homeostasis model assessment,HOMA)評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，發現了SHBG與HOMA-IR之間顯著的相關性，胰島素抵抗越嚴重，SHBG水平越低。此外，高水平的SHBG可以防止空腹血糖調節受損[9]。一項長期隨訪研究[10]發現，男性低水平的SHBG是發生T2DM的獨立風險因子，而在女性研究對象中并沒有這種相關性，Soriguer等認為可能是因為女性血清SHBG水平較男性高而導致其患病風險有所降低；也有人認為這種性別差異主要是由于未考慮到T對于這種相關性的影響，有待進一步研究[11]。值得一提的是，隨著隨訪時間的增長，這種縱向的相關性加強了[10]。在分子學水平上的研究發現，SHBG的單核苷酸多態性(rs1799941)與SHBG水平和T2DM都有很大的相關性，SHBG這種基因突變的增加會降低T2DM發病的風險[12]。

孕前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退，妊娠期才出現的糖尿病，稱為妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)。在加利福尼亞的育齡期女性[13]中發現，低水平的孕前SHBG會增加發生GDM的風險。這樣的研究結果可能會用于妊娠前評估發生GDM的風險，從而采取有效的預防措施避免GDM導致的異常妊娠[14]。

3 SHBG與心血管疾病

心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)是心臟血管和腦血管疾病的統稱，雖不是嚴格意義上的MD，但它的發生與存在的MD密切相關。CVD屬于多基因遺傳病，是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，其遺傳基礎不是一對主基因，而是多對基因。有證據[15]表明一種潛在的多效性基因調控著SHBG在血清中的濃度，而這種基因的表達存在著遺傳傾向。SHBG的這種基因遺傳可能是CVD多基因遺傳中的一對微效基因。

Pugeat等[16]發現，在絕經期婦女中，低水平SHBG會導致CVD的發展，而在絕經前女性中并未出現這種相關性。他認為這種結果是因為絕經前SHBG水平由于雌激素水平的差異高于絕經后，而SHBG又參與調控脂代謝，導致絕經后女性的脂代謝情況異于絕經前，成為了CVD的保護因素。

近年來的研究[17]著重于雄激素尤其是睪酮與CVD存在的關系上，并認為SHBG與CVD的這種關系也是通過雄激素所產生相關性的，但結果表明SHBG相較于雄激素與CVD之間存在更強的相關性。Canoy等[18]發現，在考慮到BMI指數、腰圍、臀圍、吸煙史等影響因素的情況下，SHBG獨立于T與多數傳統CVD風險因子如低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、總膽固醇(cholesterol, CHO)、甘油三酯(triglyceride, TG)等存在負相關性，T則獨立于SHBG與它們存在正相關性。這一結果表明低水平的SHBG增加了CVD的發病風險，低T水平降低了CVD的發病風險。而在另一項針對年齡跨度更大的人群的研究[19]中，T以及SHBG與多數傳統CVD風險因子都產生了負相關性。在上述兩項研究中，T與CVD風險因子之間的關聯性因為受到研究對象年齡的影響存在明顯的差異，甚至出現了相反的相關性；相較之下，SHBG水平與傳統CVD風險因子的關聯性更穩定。研究[7,20]表明，在CVD中，異常的脂類濃度也會引起肝細胞內HNF-4α的下降，進而導致SHBG水平的降低，其機制類似于MS引起的低SHBG血癥。

由于目前對于CVD及SHBG關聯性的研究主要集中在橫斷面上探究SHBG與傳統CVD風險因子的相關性，在一個時間跨度內對兩者關聯性所做的縱向研究也很少，因此低水平的SHBG是否是發生CVD的獨立風險因子及生物學指標有待進一步研究。

4 SHBG與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種高度異質性的MS，持續性無排卵、多卵泡不成熟引起的不孕不育、雄激素過多和胰島素抵抗是其重要特征。目前有關SHBG與PCOS的爭論主要基于SHBG基因多態性在PCOS中的作用。SHBG基因多態性主要有SHBG基因啟動子區(TAAAA)n五核苷酸串聯重復序列、限制性片段長度多態性、單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)3種表達形式。研究[21]表明，SHBG基因多態性rs13894、rs727428和rs858521在242位PCOS女性患者與238位健康女性之間存在統計學差異，其中rs727428會影響到血清SHBG濃度。而Wickham等的研究[22]發現，盡管rs1799941和rs727428與SHBG水平之間存在相關性，但它們與PCOS間無關。由此可見，SHBG基因多態性與其濃度之間的確切關系及其在PCOS發生中的地位與作用尚無定論，多種因素都可能會影響SHBG基因多態性與外周SHBG濃度及生物學功能之間的關系，故SHBG基因多態性與PCOS之間的關系仍需進一步的研究。

此外，SHBG也可能是一項檢測PCOS患者接受治療后預后情況的指標。Mehrabian等[23]對接受藥物治療后的PCOS患者進行隨訪，發現出現妊娠組(即治療有效)的SHBG水平高于未出現妊娠組(即治療無效)的SHBG水平。另一項研究[24]指出，接受治療前具有相對較低水平SHBG的PCOS患者，在接受二甲雙胍治療后預后更良好。這項研究結果將使SHBG成為今后對于PCOS患者不孕不育癥治療與預后研究的新靶標。

5 SHBG與骨質疏松癥

激素在骨骼的生長發育、維持中發揮著至關重要的作用，SHBG則能調節性激素對于骨骼的作用[25]。Vandenput等[26]針對老年人群做了一項研究，他們認為，骨質疏松性椎體骨折是由于骨密度下降引起的，并將椎體骨折作為骨質疏松癥的表現，發現了SHBG是發生骨質疏松癥的獨立風險因子。另一項研究[27]指出，SHBG是通過直接作用于骨細胞膜受體而影響骨密度，從而解釋了SHBG水平與骨密度之間存在的獨立的負相關性。SHBG與骨密度之間的負相關性也進一步證實了Vandenput等得出的結論。也有學者認為，SHBG及其相鄰基因的SNP與骨密度或骨質疏松癥相關[28]，提示了在骨代謝方面的遺傳學因素。綜上，SHBG通過某些特定的機制形成了對骨密度的影響，從而間接參與了骨質疏松癥的發生，它在骨代謝中發揮的功能將是未來研究的焦點。

6 總 結

盡管SHBG是一種被動的載體蛋白，但它在機體的代謝循環中起著獨特的作用。在MS、T2DM、GDM患者中，SHBG水平較健康人群有所下降；低水平SHBG作為一項獨立風險因子增加了發生MS、T2DM、GDM的風險。學者們針對SHBG基因多態性與發生PCOS之間的研究迄今未得到明確的結論，但發現了SHBG是反映PCOS預后的重要指標。在骨代謝方面，性激素扮演著重要的角色，而其運載蛋白SHBG在血清中含量的上升會降低骨密度，從而導致骨質疏松性骨折的發生。目前關于SHBG與CVD的研究表明SHBG與CVD風險因子密切相關，提示了SHBG與CVD可能存在關聯，今后主要研究將著重于SHBG與CVD的直接聯系。SHBG是一項新興的性激素輔助檢測項目，它在各類MD中的預測診斷價值以及具體機制有待進一步的挖掘和探討。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Research progress on the relationship between sex hormone binding globulin and metabolic disease

ZHANG Ai-lun, WU Jiong, GUO Wei, PAN Bai-shen*

Department of Clinical Laboratory, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

As a carrier protein for sex hormone transportation,sex hormone-binding globulin (SHBG) plays a role in human metabolic processes through a variety of ways, which leads to the abnormal expression of SHBG levels in metabolic diseases. In such metabolic diseases as metabolic syndrome, diabetes, and osteoporotic fracture, low levels of SHBG have been proved to be an independent risk factor for the occurrence of these events. But the relationship between SHBG and cardiovascular disease has not yet been concluded, so further study is required.

sex hormone-binding globulin;metabolic disease; cardiovascular disease; risk factor

2016-04-01 [接受日期] 2016-07-25

國家自然基金面上項目(81572064)，上海市衛生計生系統重要薄弱學科建設項目(2015ZB0201).Supported by General Program of National Natural Science Foundation (81572064) and Important Weak Discipline Construction Projects of Shanghai Health and Family Planning System (2015ZB0201).

張愛倫，技師. E-mail: zhang.ailun@zs-hospital.sh.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2376, E-mail:pan.baishen@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160404

綜 述

R 589.9

A