腎損傷因子-1與慢性腎臟病

?

綜述

腎損傷因子-1與慢性腎臟病

尹彩霞王寧寧

(南京醫科大學第一附屬醫院腎內科，江蘇南京210029)

Kidney Injury Molecule-1 in Chronic Kidney Disease

YINCaixiaWANGNingning

DepartmentofNephrology,TheFirstAffliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029，China

慢性腎臟病是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙(腎臟損傷病史>3個月)，包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)正常或不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學檢查異常，或不明原因的GFR下降[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]超過3個月[1]。腎功能評估方法包括血尿素氮、肌酐及評估腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的檢測，但這些指標通常在腎損傷48~72 h后改變[2]，敏感性、特異性欠佳。近年多項研究表明，腎損傷因子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)是理想的腎損傷及預后指標[3-4]。本文綜述了KIM-1與腎臟損傷尤其是慢性腎臟病的關系，同時介紹了KIM-1的結構、表達、功能及其檢測方法、尿標本的存儲條件等。

1KIM-1的結構

KIM-1是1998年由Ichimura等[5]發現的Ι型膜蛋白。KIM-1在腎臟及肝臟中表達，相對分子質量為104，包括相對分子質量14的膜結合片段以及相對分子質量為90的可溶性部分。KIM-1的細胞外可溶性部分包括6個半胱氨酸免疫球蛋白結構域以及含有豐富蘇氨酸-絲氨酸-脯氨酸的蛋白結構域，這些蛋白結構域含有豐富的糖基化蛋白[6]。KIM-1細胞內的片段短，有兩個亞型，分別是KIM-1a和KIM-1b。KIM-1a缺乏酪氨酸激酶磷酸化位點，主要在人類肝臟表達。KIM-1b 包含兩個高度保守的酪氨酸殘基及一個酪氨酸激酶磷酸化位點，主要在人類腎臟表達[7]。KIM-1的裂解與金屬蛋白酶有關[6]。Zhang等[7]揭示，KIM-1裂解由活化的細胞外信號調節激酶介導，且活化的P38促分裂原活化蛋白激酶可加速KIM-1的裂解。

2KIM-1在健康人群中的表達

Pennemans等[8]通過綜合分析可能影響KIM-1分泌的因素(如年齡、性別)后，得出了正常人群中尿KIM-1水平的參考范圍。研究者共留取338位不吸煙的健康志愿者(199位女性，139位男性)的尿標本，年齡0~95歲，發現尿KIM-1的水平與年齡呈顯著正相關，同時與性別有關；用尿肌酐及尿比重校正后，尿KIM-1水平與年齡相關，與性別無關。McWilliams等[9]招募了291名健康兒童志愿者，其中120名來自英國，171名來自美國，年齡0~16歲。研究者收集了健康兒童志愿者的晨尿及睡前尿標本，其中睡前尿標本于留取當晚在志愿者家中冰箱保存，次日清晨送至研究中心。該研究也證實尿KIM-1濃度與年齡相關[8]，與性別無關。他們還發現，非洲裔美國人尿KIM-1濃度比白種人低；每日不同時段尿KIM-1水平有差異，清晨最高。 Zwiers等[10]招募了106名健康嬰兒，孕37~42周出生，年齡1 d~1歲，其中男性占2/3，其尿KIM-1濃度非常低(平均0.08 ng/mL)，并且與年齡、性別及種族無關。

3尿KIM-1的檢測及尿標本的存儲

Sabbisetti等[11]介紹了兩種測定小鼠腎臟損傷后尿KIM-1水平的方法：一種是酶聯免疫吸附法，該方法比較敏感、準確，只需30 μL尿標本，檢測范圍為12.21 pg/mL~50 ng/mL；另一種為層流試紙測定法，可在15 min內定量尿KIM-1水平，檢測范圍為195 pg/mL ~50 ng/mL。Sabbisetti 等[12]發現，血液中也能檢測出KIM-1，并可作為腎臟損傷的觀察指標。中毒性肝臟損傷對血液中KIM-1水平無影響。在急慢性腎臟病患者中，尿及血漿中KIM-1片段的相對分子質量均接近90。

van de Vrie等[13]證實，在不添加任何蛋白酶抑制劑的情況下，尿KIM-1標本可在-80 °C冰箱中穩定保存至少6個月，而在4°C冰箱中僅能穩定保存48 h。Pennemans等[14]發現，尿KIM-1濃度受到尿標本反復凍融的影響，與是否添加蛋白酶抑制劑及冷藏前的離心處理無關，因此建議，若不能立即檢測尿標本中KIM-1濃度，尿標本應在采集后3 h內冷藏，并在解凍后立即檢測。

4KIM-1與肝臟

KIM-1基因與猴子甲肝病毒細胞受體基因高度同源。甲肝病毒細胞受體主要在肝細胞表達，在特定條件下促進病毒入侵肝細胞[15-17]。KIM-1因為可在激活的T細胞亞群中低表達，所以又名T細胞免疫蛋白結構域(T cell immunoglobulin mucin domains-1，TIM-1)。TIM-1 是一種T細胞輔助刺激因子。它可以促進T細胞增殖及細胞因子的產生[16, 18]。Tami 等[17]發現，免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)是TIM-1的天然配體，可促進甲肝病毒與甲肝病毒細胞受體的結合。

5KIM-1與腎小管管腔凋亡細胞的噬菌作用

腎小管上皮細胞在損傷后可出現程序性凋亡。凋亡及壞死細胞的清除對減輕炎性損傷及組織修復十分重要[19-20]。KIM-1是磷酯酰絲氨酸受體，賦予腎小管上皮細胞吞噬功能[20]。它可以特異性地識別凋亡細胞表面的磷酯酰絲氨酸，進而清除腎小管內的凋亡、壞死物質[20]。在小鼠及體外細胞培養模型中，過氧化氫介導的細胞損傷可加速KIM-1從細胞表面脫落。凋亡細胞的清除作用又名胞葬作用(efferocytosis)。在體外培養的腎小管上皮細胞，細胞表面KIM-1的自發脫落不影響其介導的胞葬作用，而細胞損傷導致的過多的可溶性KIM-1卻可競爭性地抑制胞葬過程[21]。

6KIM-1與腎臟修復

在急性腎損傷后，腎小管上皮細胞可再生。這需要損傷的腎小管上皮細胞周圍有活性的細胞的去分化、增殖，從而形成完整的腎小管上皮細胞功能層。從正常上皮細胞轉變為去分化細胞的過程與KIM-1表達明顯升高有關[5]。腎小管上皮細胞修復的機制尚不明確[5]。van Timmeren 等[22]發現，在人類腎臟疾病中，KIM-1與波形蛋白共同表達于腎小管。波形蛋白是一種中間絲狀體，參與腎小管上皮細胞的去分化。KIM-1表達活躍的腎小管上皮細胞有去分化表型，且與組織骨橋蛋白水平及α平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin ，α-SMA)水平有關[23-25]。骨橋蛋白來源于腎小管，參與趨化作用及組織修復。在中毒性或缺血性腎臟損傷后損傷區域的腎小管上皮細胞中，KIM-1與溴脫氧尿苷(增殖標志)及彈性蛋白(去分化標志)共存[5- 6]。由此得出，KIM-1可能在腎小管上皮細胞再生中有一定作用。

7KIM-1與急性腎損傷

急性腎損傷是指7 d內血肌酐較基線上升≥50%，或48 h內血肌酐上升≥0.3 mg/dL[26]。急性腎損傷的診斷主要依靠血肌酐的升高及尿量的減少，而這可能延誤腎損傷的早期診斷[27]。KIM-1是新發現的早期腎損傷生物學標志物。Ichimura等[5]利用代表性差異分析 (representational difference analysis，RDA) 技術研究缺血再灌注后腎臟再生細胞及正常腎臟細胞mRNA數量的變化情況，發現KIM-1 相關的mRNA及蛋白在再生的腎小管上皮細胞內高表達；在缺血損害最敏感的腎小管S3段，KIM-1相關的mRNA數量明顯增多。Han等[28]發現在急性腎小管壞死的腎臟，KIM-1在腎小管上皮細胞表面高表達，而在腎小球不表達；在腎臟缺血損傷12 h內，可溶性的KIM-1持續表達，并且能夠迅速裂解進入尿液中，其裂解速度明顯快于腎小管上皮細胞的再生。在腎臟缺血損傷10、20、30 min后，尿KIM-1水平較無腎臟缺血損傷的小鼠模型分別高出16、48、60倍[12]。Sabbisetti等[12]還發現在急性腎損傷患者中，血漿KIM-1與尿KIM-1水平(無論是否用尿肌酐校正)呈正相關，且兩者與尿白蛋白濃度(無論是否用尿肌酐校正)呈正相關。經氧化應激激活的G蛋白α12亞基(G protein α12，Gα12)是腎臟缺血再灌注損傷的主要因素之一[29]。Gα12是一個分子開關，當其與鳥苷三磷酸腺苷結合時被激活；若鳥苷三磷酸降解為鳥苷二磷酸腺苷，Gα12則不能被激活[30]。Ismail等[31]發現，KIM-1可阻止鳥苷三磷酸腺苷與Gα12的結合，抑制Gα12的激活。在缺血性急性腎損傷中，KIM-1能夠抑制Gα12介導的損傷。然而，KIM-1抑制Gα12的激活是暫時的，因為KIM-1只在損傷的腎小管上皮細胞表達增加，在腎臟功能恢復后(缺血再灌注損傷7 d后)可降至正常[32]。

8KIM-1與慢性腎臟病

KIM-1在慢性腎臟病中也有一定作用[33]。Sabbisetti等[12]發現在單側輸尿管梗阻7 d的小鼠模型中，血KIM-1及尿KIM-1水平升高，而血肌酐沒有改變。尿KIM-1的含量與腎組織中KIM-1的水平及腎臟損傷密切相關[11, 19, 34-35]。

8.1KIM-1與腎臟炎性反應及纖維化KIM-1 在各種原因導致的原發性、繼發性腎臟病及移植腎病中高表達[22, 28]。KIM-1和腎臟炎性反應及纖維化有關[22]。腎小管KIM-1表達活躍與巨噬細胞聚集及肌成纖維細胞轉化標志物α-SMA表達增多有關[22]。Humphreys 等[33]建立了小鼠腎小管上皮細胞KIM-1轉基因模型，表現為出生時腎小管上皮細胞局灶空泡化，而腎功能及腎小管組織正常；發現KIM-1的長期表達可促進單核細胞趨化因子-1的表達及其介導的巨噬細胞聚集，從而促進腎臟炎性反應及腎小管間質纖維化；而內生KIM-1基因突變的小鼠模型腎臟纖維化減輕，單核細胞趨化因子-1減少。KIM-1表達活躍的腎小管間隙包含大量的平滑肌肌動蛋白活化的肌成纖維細胞[33]，而肌成纖維細胞的大量增殖促進細胞外基質形成，最終導致纖維化[19]。

8.2KIM-1與IgA腎病在IgA腎病患者中，尿KIM-1水平升高，并且與蛋白尿顯著相關[36-37]，且與每年eGFR下降呈正相關[38]。研究[37]表明，在IgA腎病患者中，尿KIM-1濃度的中位數是1.7 ng/min，相比于健康人(0.6 ng/min)明顯升高，且高表達的KIM-1是預測IgA腎病進展至終末期腎臟病的獨立預測指標。在IgA腎病缺氧條件下，KIM-1表達的細胞能產生大量的趨化因子及細胞因子，最終導致腎臟間質纖維化[38-39]。在IgA腎病中，腎小管KIM-1的表達水平與CD68表達活躍的單核/巨噬細胞及CD3表達活躍的T細胞數量呈正相關[38]。 Xu 等[40]研究了51例IgA腎病患者，并根據尿KIM-1水平將其分成兩組，一組包括18例尿KIM-1水平升高的患者，另一組包括33名尿KIM-1水平正常的患者，發現腎小管萎縮及間質纖維化在尿KIM-1升高組更嚴重。

KIM-1在慢性腎損傷中的作用仍不清楚。Waanders等[41]發現，非糖尿病慢性腎臟病患者尿KIM-1增多，并且隨著蛋白尿減少而減少。Nakagawa等[42]發現在大鼠慢性腎衰竭模型中，mTOR抑制劑依維莫司可抑制巨噬細胞聚集、減少尿KIM-1在腎小管的表達以及改善尿白蛋白的重吸收。Kramer等[23]在阿霉素誘導的大鼠腎病模型中發現，通過血管緊張素轉化酶抑制劑及血管緊張素II拮抗劑抗蛋白尿治療后，KIM-1表達可隨蛋白尿減少而減少。

8.3KIM-1與糖尿病腎病糖尿病腎病是最常見的微血管并發癥之一。隨著糖尿病病進展，患者有不同程度的腎功能下降。臨床研究[43]表明相對于健康人，有或無蛋白尿的2型糖尿病患者尿KIM-1均增多。尿KIM-1可利于早期發現無蛋白尿的2型糖尿病患者腎小管損傷。Sabbisetti等[12]觀察了兩組患者，一組是由于各種原因導致的慢性腎臟病患者，另一組是24 h尿白蛋白定量>500 mg的1型糖尿病患者，發現兩組觀察對象血KIM-1水平隨著慢性腎臟病分期進展而增高；校正其他基線變量如eGFR、尿白蛋白肌酐比、糖化血紅蛋白的影響后，血清KIM-1水平與終末期腎臟病預后明顯相關。因此，血KIM-1水平可作為預測1型糖尿病腎病進展的指標。Lim等[44]觀察到在體外培養的人近端腎小管上皮細胞中，人血白蛋白及糖化白蛋白可使尿KIM-1增加，而高糖不能增加尿KIM-1。氧化應激可介導KIM-1短期表達，JAK/STAT通路可介導KIM-1長期表達。Carlsson等[45]發現，胰島素敏感性與尿KIM-1濃度呈負相關。

8.4KIM-1與狼瘡性腎炎在系統性紅斑狼瘡患者中，尿KIM-1水平與組織KIM-1表達密切相關；系統性紅斑狼瘡活動期患者尿KIM-1水平較非活動期患者增高，且活動期狼瘡腎炎患者尿KIM-1水平與蛋白尿及腎小管損傷相關，因此尿KIM-1可作為狼瘡活動度的觀察指標之一。評估腎活檢組織中KIM-1表達可預測腎臟損傷，分析腎小管萎縮、腎小球腎炎的進展等[46]。

8.5KIM-1與多囊腎病常染色體顯性多囊腎病由多囊腎病基因1(PKD1)及多囊腎病基因2(PKD2)突變所導致。在小鼠模型中，多囊腎病組小鼠組織KIM-1表達比非多囊腎病對照組上調[24]。KIM-1存在于大小不同、來源不同的囊腔及囊腔周圍的近端腎小管。KIM-1表達活躍的腎小管細胞增殖活躍并且有大量α-SMA聚集[24]。研究[47]表明，腎小管KIM-1的表達可與多囊蛋白2(由PKD2編碼)相互作用，并調節多囊蛋白2在腎小管細胞的功能。盡管KIM-1在多囊腎中的作用仍不十分清楚，但腎小管KIM-1的表達與其上皮細胞局部去分化密切相關，表達KIM-1的腎小管上皮細胞增殖增加，且周圍有大量肌成纖維細胞，推測KIM-1在腎間質纖維化中可能起一定作用[24]。

9KIM-1與腎移植

移植腎慢性腎功能不全診斷主要依據腎功能下降及蛋白尿[36]。但腎移植患者急性腎損傷診斷的金標準仍是移植腎活檢發現的形態學改變[48]。多項研究表明，移植腎患者尿KIM-1增多，并且與移植腎功能喪失有關[36, 49]。在腎移植患者中，尿KIM-1的增加與蛋白尿、低肌酐清除率及捐贈者年齡過大有關[36]。Zhang等[50]發現，組織KIM-1表達在早期檢測腎小管損傷方面比腎組織形態學改變更敏感。高表達的組織KIM-1與移植腎功能喪失的程度平行，是預測移植腎功能喪失的敏感指標。組織KIM-1水平也可作為腎移植早期腎功能恢復的觀察指標[49-50]。腎活檢證實有急性腎小管損傷形態學改變且腎功能惡化的患者進行18個月的隨訪后發現，組織KIM-1水平高的患者血尿素氮、肌酐明顯下降，eGFR則上升[50]。目前，移植腎間質纖維化及腎小管萎縮的診斷主要依靠腎活檢，因此尋找無創指標監測移植腎功能尤為重要。Nogare等[51]評估了移植腎功能不全患者的腎組織及尿沉渣細胞中mRNA轉錄及KIM-1基因的表達情況，發現腎功能不全與腎組織及尿沉渣細胞中KIM-1基因的表達密切相關。Nogare等[52]發現，在腎移植患者纖維化腎間質及萎縮腎小管的活檢組織中，KIM-1蛋白表達較經鈣調神經磷酸酶抑制劑治療的腎活檢組織表達增多，且尿沉渣細胞中KIM-1 mRNA可作為預測移植腎間質纖維化及腎小管萎縮的非侵襲性指標[51]。因此，KIM-1表達或許對預測慢性移植腎纖維化和功能不全有重要意義[36, 53-54]。

10KIM-1與腎細胞癌

研究[25]表明，KIM-1可在腎細胞癌患者尿液中檢出。尿KIM-1的濃度在未行手術切除的腎細胞癌患者中明顯增多[55]。 KIM-1可能有助于早期發現腎細胞癌。Morrissey等[55]發現，在未行手術切除的腎細胞癌患者中，尿KIM-1水平與腫瘤大小及分期呈正相關；在腎細胞癌手術切除1個月后，尿KIM-1的濃度中位數較未手術前可下降50%。如果腎細胞癌切除術后尿KIM-1濃度未恢復至正常水平，多預示著疾病的進展，包括可能存在對側腎細胞癌或其他侵及腎小管的腎臟病[25]。

11總結

KIM-1是主要表達于腎小管上皮細胞表面的Ι型膜蛋白，在正常腎臟中低表達，而在多種原因導致的原發性腎臟病、繼發性腎臟病腎移植的腎組織中表達增多。在腎臟損傷后，KIM-1的胞外片段可迅速裂解并進入尿中，是敏感、特異性的腎小管組織損傷的標志物。尿KIM-1可能與腎小管上皮細胞再生有關。在慢性腎臟病中，尿KIM-1水平與腎臟纖維化、炎性反應相關。移植腎組織KIM-1水平與腎功能下降程度平行。腎細胞癌患者尿KIM-1高水平可能預示著腎臟腫瘤的進展。因此，KIM-1對預測慢性腎臟病的進展及預后評估有重要意義。

參考文獻

[ 1 ]Foundation NK. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification[J]. Am J Kidney Dis,2002,39(2 Suppl 1):S1-266.

[ 2 ]Shao X, Tian L, Xu W,et al. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: a meta-analysis[J]. PLoS One,2014,9(1):e84131.

[ 3 ]Vaidya VS, Ferguson MA，Bonventre JV. Biomarkers of acute kidney injury[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol,2008,48:463-493.

[ 4 ]Rees AJ，Kain R. Kim-1/Tim-1: from biomarker to therapeutic target?[J]. Nephrol Dial Transplant,2008,23(11):3394-3396.

[ 5 ]Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V,et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury[J]. J Biol Chem,1998,273(7):4135-4142.

[ 6 ]Bailly V, Zhang Z, Meier W,et al. Shedding of kidney injury molecule-1, a putative adhesion protein involved in renal regeneration[J]. J Biol Chem,2002,277(42):39739-39748.

[ 7 ]Zhang Z, Humphreys BD，Bonventre JV. Shedding of the urinary biomarker kidney injury molecule-1 (KIM-1) is regulated by MAP kinases and juxtamembrane region[J]. J Am Soc Nephrol,2007,18(10):2704-2714.

[ 8 ]Pennemans V, Rigo JM, Faes C,et al. Establishment of reference values for novel urinary biomarkers for renal damage in the healthy population: are age and gender an issue?[J]. Clin Chem Lab Med,2013,51(9):1795-1802.

[ 9 ]McWilliam SJ, Antoine DJ, Sabbisetti V,et al. Reference intervals for urinary renal injury biomarkers KIM-1 and NGAL in healthy children[J]. Biomark Med,2014,8(10):1189-1197.

[10]Zwiers AJ, de Wildt SN, de Rijke YB,et al. Reference intervals for renal injury biomarkers neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 in young infants[J]. Clin Chem Lab Med,2015,53(8):1279-1289.

[11]Sabbisetti VS, Ito K, Wang C,et al. Novel assays for detection of urinary KIM-1 in mouse models of kidney injury[J]. Toxicol Sci,2013,131(1):13-25.

[12]Sabbisetti VS, Waikar SS, Antoine DJ,et al. Blood kidney injury molecule-1 is a biomarker of acute and chronic kidney injury and predicts progression to ESRD in type I diabetes[J]. J Am Soc Nephrol,2014,25(10):2177-2186.

[13]van de Vrie M, Deegens JK, van der Vlag J,et al. Effect of long-term storage of urine samples on measurement of kidney injury molecule 1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)[J]. Am J Kidney Dis,2014,63(4):573-576.

[14]Pennemans V, Rigo JM, Penders J,et al. Collection and storage requirements for urinary kidney injury molecule-1 (KIM-1) measurements in humans[J]. Clin Chem Lab Med,2012,50(3):539-543.

[15]Kaplan G, Totsuka A, Thompson P,et al. Identification of a surface glycoprotein on African green monkey kidney cells as a receptor for hepatitis A virus[J]. EMBO J,1996,15(16):4282-4296.

[16]Silberstein E, Dveksler G，Kaplan G G. Neutralization of hepatitis A virus (HAV) by an immunoadhesin containing the cysteine-rich region of HAV cellular receptor-1[J]. J Virol,2001,75(2):717-725.

[17]Tami C, Silberstein E, Manangeeswaran M,et al. Immunoglobulin A (IgA) is a natural ligand of hepatitis A virus cellular receptor 1 (HAVCR1), and the association of IgA with HAVCR1 enhances virus-receptor interactions[J]. J Virol,2007,81(7):3437-3446.

[18]Rodriguez-Manzanet R, DeKruyff R, Kuchroo VK,et al. The costimulatory role of TIM molecules[J]. Immunol Rev,2009,229(1):259-270.

[19]Waanders F, van Timmeren MM, Stegeman CA,et al. Kidney injury molecule-1 in renal disease[J]. J Pathol,2010,220(1):7-16.

[20]Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD,et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells[J]. J Clin Invest,2008,118(5):1657-1668.

[21]Gandhi R, Yi J, Ha J,et al. Accelerated receptor shedding inhibits kidney injury molecule-1 (KIM-1)-mediated efferocytosis[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,307(2):F205-F221.

[22]van Timmeren MM, van den Heuvel MC, Bailly V,et al. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease[J]. J Pathol,2007,212(2):209-217.

[23]Kramer AB, van Timmeren MM, Schuurs TA,et al. Reduction of proteinuria in adriamycin-induced nephropathy is associated with reduction of renal kidney injury molecule (Kim-1) over time[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2009,296(5):F1136-F1145.

[24]Kuehn EW, Park KM, Somlo S,et al. Kidney injury molecule-1 expression in murine polycystic kidney disease[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2002,283(6):F1326-F1336.

[25]Han WK, Alinani A, Wu CL,et al. Human kidney injury molecule-1 is a tissue and urinary tumor marker of renal cell carcinoma[J]. J Am Soc Nephrol,2005,16(4):1126-1134.

[26]James M, Bouchard J, Ho J,et al. Canadian Society of Nephrology commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury[J]. Am J Kidney Dis,2013,61(5):673-685.

[27]Waikar SS, Betensky RA, Emerson SC,et al. Imperfect gold standards for kidney injury biomarker evaluation[J]. J Am Soc Nephrol,2012,23(1):13-21.

[28]Han WK, Bailly V, Abichandani R,et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury[J]. Kidney Int,2002,62(1):237-244.

[29]Yu W, Beaudry S, Negoro H,et al. H2O2activates G protein, alpha 12 to disrupt the junctional complex and enhance ischemia reperfusion injury[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(17):6680-6685.

[30]Dhanasekaran N，Dermott JM. Signaling by the G12 class of G proteins[J]. Cell Signal,1996,8(4):235-245.

[31]Ismail OZ, Zhang X, Wei J ,et al. Kidney injury molecule-1 protects against Galpha12 activation and tissue damage in renal ischemia-reperfusion injury[J]. Am J Pathol,2015,185(5):1207-1215.

[32]Ko GJ, Grigoryev DN, Linfert D,et al. Transcriptional analysis of kidneys during repair from AKI reveals possible roles for NGAL and KIM-1 as biomarkers of AKI-to-CKD transition[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2010,298(6):F1472-F1483.

[33]Humphreys BD, Xu F, Sabbisetti V,et al. Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis[J]. J Clin Invest,2013,123(9):4023-4035.

[34]Bonventre JV. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a urinary biomarker and much more[J]. Nephrol Dial Transplant,2009,24(11):3265-3268.

[35]Luo QH, Chen ML, Sun FJ,et al. KIM-1 and NGAL as biomarkers of nephrotoxicity induced by gentamicin in rats[J]. Mol Cell Biochem,2014,397(1-2):53-60.

[36]van Timmeren MM, Vaidya VS, van Ree RM,et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor of graft loss in renal transplant recipients[J]. Transplantation,2007,84(12):1625-1630.

[37]Peters HP, Waanders F, Meijer E,et al. High urinary excretion of kidney injury molecule-1 is an independent predictor of end-stage renal disease in patients with IgA nephropathy[J]. Nephrol Dial Transplant,2011,26(11):3581-3588.

[38]Lin Q, Chen Y, Lv J,et al. Kidney injury molecule-1 expression in IgA nephropathy and its correlation with hypoxia and tubulointerstitial inflammation[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(8):F885-F895.

[39]Zheng G, Wang Y, Mahajan D,et al. The role of tubulointerstitial inflammation[J]. Kidney Int Suppl,2005,94:S96-100.

[40]Xu PC, Wei L, Shang WY,et al. Urinary kidney injury molecule-1 is related to pathologic involvement in IgA nephropathy with normotension, normal renal function and mild proteinuria[J]. BMC Nephrol,2014,15:107.

[41]Waanders F, Vaidya VS, van Goor H,et al. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial[J]. Am J Kidney Dis,2009,53(1):16-25.

[42]Nakagawa S, Masuda S, Nishihara K,et al. mTOR inhibitor everolimus ameliorates progressive tubular dysfunction in chronic renal failure rats[J]. Biochem Pharmacol,2010,79(1):67-76.

[43]Hosohata K, Ando H, Takeshita Y,et al. Urinary Kim-1 is a sensitive biomarker for the early stage of diabetic nephropathy in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats[J]. Diab Vasc Dis Res,2014,11(4):243-250.

[44]Lim A I, Chan LY, Tang SC,et al. Albumin and glycated albumin activate KIM-1 release in tubular epithelial cells through distinct kinetics and mechanisms[J]. Inflamm Res,2014,63(10):831-839.

[45]Carlsson AC, Calamia M, Riserus U,et al. Kidney injury molecule (KIM)-1 is associated with insulin resistance: results from two community-based studies of elderly individuals[J]. Diabetes Res Clin Pract,2014,103(3):516-21.

[46]Nozaki Y, Kinoshita K, Yano T,et al. Estimation of kidney injury molecule-1 (Kim-1) in patients with lupus nephritis[J]. Lupus,2014,23(8):769-777.

[47]Kuehn EW, Hirt MN, John AK,et al. Kidney injury molecule 1 (Kim1) is a novel ciliary molecule and interactor of polycystin 2[J]. Biochem Biophys Res Commun,2007,364(4):861-866.

[48]Abulezz S. KIM-1 expression in kidney allograft biopsies: Improving the gold standard[J]. Kidney Int,2008,73(5):522-523.

[49]Malyszko J, Koc-Zorawska E, Malyszko JS,et al. Kidney injury molecule-1 correlates with kidney function in renal allograft recipients[J]. Transplant Proc,2010,42(10):3957-3959.

[50]Zhang PL, Rothblum LI, Han WK,et al. Kidney injury molecule-1 expression in transplant biopsies is a sensitive measure of cell injury[J]. Kidney Int,2008,73(5):608-614.

[51]Nogare AL, Dalpiaz T, Veronese FJ,et al. Noninvasive analyses of kidney injury molecule-1 messenger RNA in kidney transplant recipients with graft dysfunction[J]. Transplant Proc,2012,44(8):2297-2299.

[52]Nogare AL, Veronese FV, Carpio VN,et al. Kidney injury molecule-1 expression in human kidney transplants with interstitial fibrosis and tubular atrophy[J]. BMC Nephrol,2015,16:19.

[53]Song L, Xue L, Yu J,et al. Kidney injury molecule-1 expression is closely associated with renal allograft damage[J]. Bosn J Basic Med Sci,2013,13(3):170-4.

[54]Schroppel B, Kruger B, Walsh L,et al. Tubular expression of KIM-1 does not predict delayed function after transplantation[J]. J Am Soc Nephrol,2010,21(3):536-542.

[55]Morrissey JJ, London AN, Lambert MC,et al. Sensitivity and specificity of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 for the diagnosis of renal cell carcinoma[J]. Am J Nephrol,2011,34(5):391-398.

中圖分類號R692.5

文獻標志碼A

通訊作者王寧寧，E-mail: wangnn@njmu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金(編號：81270408、81570666)；中華醫學會臨床科研專項基金首屆腎臟病青年研究基金(編號：13030300415)；江蘇省“醫學重點人才”項目(編號：RC201162)；江蘇省“六大高峰人才”編號：2010(IB10))。