硬皮病消化系統受累臨床表現及診治進展

胥　魏， 張繆佳

1. 南京醫科大學附屬無錫市人民醫院風濕免疫科，無錫　214023 2. 南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院風濕免疫科，南京　210029

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·綜述·

硬皮病消化系統受累臨床表現及診治進展

胥魏1,2， 張繆佳2*

1. 南京醫科大學附屬無錫市人民醫院風濕免疫科，無錫214023 2. 南京醫科大學附屬江蘇省人民醫院風濕免疫科，南京210029

約90%的硬皮病患者可出現不同程度的消化系統受累，其發病機制可能與膠原蛋白沉積、自身抗體作用、平滑肌細胞炎癥及萎縮、特征性纖維化等有關。消化系統受累的常見臨床表現多樣，主要包括胃食管反流病、Barrett食管、胃輕癱、假性腸梗阻、小腸細菌過度生長、便秘等。早期診斷和治療對改善預后尤為關鍵。因此，本文就硬皮病消化系統受累臨床診治的最新進展作一綜述，以期提高其診治水平。

硬皮病；消化系統；胃食管反流病；Barrett食管；假性腸梗阻；小腸細菌過度生長；營養不良

硬皮病是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。病變特點為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導致皮膚硬化、血管缺血[1-2]。臨床上，除皮膚受累外，也可影響內臟，消化系統是硬皮病最常見的受累內臟系統。大約有90%的硬皮病患者，無論是局限性硬皮病和彌漫性硬皮病，均可出現胃腸道纖維化的一些表現。硬皮病累及胃腸道的發病機制與其他系統受累的機制類似。疾病早期即出現肌間神經功能異常，是由于膠原蛋白沉積和(或)自身抗體的作用，隨后平滑肌細胞發生炎癥和萎縮，最后胃腸結締組織出現特征性纖維化[1-2]。約12%的硬皮病患者死亡原因是由于胃腸道進行性纖維化[3]。

1　食管受累

食管功能障礙在硬皮病胃腸道受累臨床表現中最為常見，根據不同的檢查結果，發生率70%～90%[1]。

1.1無癥狀患者一項在無食管炎臨床癥狀的硬皮病和混合性結締組織病(MCTD)患者中進行上消化道內鏡(EGD)檢查的研究[4]結果表明，77%存在反流性食管炎，85%有遠端食管動力障礙，92%存在胃炎(其中31%為糜爛性胃炎)，幽門螺旋桿菌(Hp)陽性率為38%。在無癥狀患者中，進行消化道內鏡、食管動力測定、24 h胃酸測定有助于早期發現炎癥病變、食管動力異常及反流存在。上述患者應及時給予抑酸、促胃腸動力等相應治療。

1.2食管動力障礙食管測壓研究結果表明，有近90%的硬皮病患者表現為食管下端括約肌張力降低和(或)食管蠕動顯著降低。動力異常通常表現為不同程度的吞咽困難。動力異常的治療是目前的主要難點，尚缺乏有效治療手段。促動力劑并不能有效改善食管動力障礙。患者可通過改變飲食結構、減少固體食物增加流質類食物，以促進消化和吸收，對于不能正常進食的患者可以置入胃管。

1.3胃食管反流病(GERD)食管下端括約肌張力降低可引起反流和食管遠端炎癥。反流性食管炎增加了患糜爛性食管炎、食管狹窄、Barrett食管的風險。此外，GERD是硬皮病患者肺間質性疾病的一個重要危險因素。質子泵抑制劑(PPI)是最有效的治療藥物。Hendel等[5]的一項研究結果表明，治療組在疾病早期給予PPI，6個月后炎癥完全治愈，對照組在疾病后期才使用PPI治療，完全治愈者不到一半。另外，幾項研究結果[6-8]證實，早期給予PPI治療可減少GERD相關的肺間質性疾病的發生。多數觀點建議，在所有硬皮病患者病程早期就應給予PPI治療。PPI常規劑量治療無效的情況下可改另一種PPI雙倍劑量口服。對難治性病例，可在雙倍劑量PPI基礎上夜間加用H2受體拮抗劑(H2-RA)。但是，需要注意的是，長期PPI治療可增加腸道感染、骨折、低鎂血癥的風險[9-12]，而且在這些人群中，風險可能超過降低胃酸相關并發癥所帶來的獲益。促動力劑、紅霉素和PPI的聯合治療有助于改善疾病早期的癥狀，但對于疾病晚期平滑肌已萎縮者收效甚微[13]。

1.4食管狹窄食管狹窄可見于29%的硬皮病患者[14]，常由慢性的、控制不佳的GERD發展而來，主要檢查手段是食管鋇餐及內鏡。治療GERD可降低狹窄發生的風險。如果患者有嚴重的吞咽困難，可進行內鏡下擴張術。復雜性狹窄(包括不對稱狹窄、管腔直徑<12 mm、不能通過內鏡的難治性病例)可給予類固醇激素治療，但臨床數據有限。

1.5Barrett食管Barrett食管是食管腺癌的主要危險因素，可能與食管動力障礙和食管下端括約肌壓力異常引起的反流有關[15]。歐洲的一項前瞻性研究[15]，觀察期3年，對硬皮病患者Barrett食管和發生食管腺癌的風險作了評估。結果表明，從Barrett食管轉化為高度不典型增生/早期食管腺癌每年有3%的風險遞增。Barrett患者需要接受高劑量的PPI治療。但美國胃腸病學協會(AGA)指南[16]提出不能僅使用PPI來降低不典型增生的發展和癌癥的發生，建議應用射頻消融、光動力療法或內鏡下切除治療高度不典型增生。

2　胃受累

2.1胃排空延遲胃排空延遲是最常見的臨床表現，可導致惡心、嘔吐、早飽、胃輕癱，繼而出現營養不良。一項前瞻性研究[17]對22例硬皮病患者進行持續性胃電圖描記觀察胃排空情況，結果顯示82%的患者出現胃排空延遲。加拿大硬皮病研究組織數據庫的研究[18]顯示，有早飽癥狀的硬皮病患者是營養不良的顯著危險因素，原因與胃排空延遲有關。胃輕癱有持續癥狀者可予藥物治療，常用藥物有促動力劑和止吐藥。促動力劑在疾病早期更有效，甲氧氯普胺是一線治療，但可能出現神經系統不良反應。在甲氧氯普胺治療效果不佳的病例，可選擇多潘立酮、紅霉素治療。溴吡斯的明在難治性病例的治療中有一定的作用。胃起搏治療對一些難治性病例有效，但在那些存在廣泛動力異常(包括小腸及結腸受累)的患者中效果不佳[19]。體質量明顯下降或嚴重營養不良的患者需胃腸外營養支持。胃切除術僅適用于所有其他治療無效的嚴重難治性病例。

2.2胃竇血管擴張癥胃竇血管擴張癥(GAVE)發生率較低。Marie 等[20]對264例硬皮病患者的研究結果發現，GAVE的患病率為5.6%。組織學可見黏膜毛細血管擴張伴纖維素血栓形成，肌纖維增生，上皮小孔樣改變。Schulz 等[21]的研究發現，GAVE更多發生在彌漫性硬皮病的早期和晚發型抗著絲點抗體陽性的局限性硬皮病患者，并且可能與抗RNA聚合酶Ⅲ抗體陽性而抗拓撲異構酶Ⅰ抗體陰性相關。96%的GAVE患者可出現貧血，貧血原因多數為缺鐵性貧血。激光手術或氬離子凝固術可有效控制GAVE引起的出血。對難治性病例，有小樣本研究認為靜脈注射環磷酰胺有效[21]。

3　小腸受累

硬皮病的小腸動力下降可導致局限性小腸擴張和假性腸梗阻，動力改變可引起小腸細菌過度生長(SIBO)。小腸的疾患還包括毛細血管擴張癥引起的出血、廣口憩室、小腸壁囊樣積氣。

3.1小腸細菌過度生長(SIBO)Marie 等[22]對51例硬皮病患者進行葡萄糖氫和甲烷呼氣試驗，結果顯示陽性率達43.1%，強調了需要重視硬皮病患者SIBO的重要性。SIBO的癥狀包括腹痛、腹脹、脂肪瀉、進行性體質量下降和維生素B12缺乏。引起SIBO的危險因素包括腸道憩室、既往接受過腸道手術后回盲瓣已缺失、腸道動力低下或停滯(如假性腸梗阻)。SIBO的診斷金標準是空腸穿刺及培養，由于是侵入性操作，臨床通常以呼氣試驗(葡萄糖、乳果糖及其他)取代。盡管特異性較好，但呼氣試驗的敏感性僅65%～70%[23]，并且呼氣試驗不能發現末端小腸的細菌過度生長[24]。在硬皮病患者中，抗菌素治療可以明顯改善癥狀。有效的抗生素治療需兼顧需氧菌和厭氧菌。一項Meta分析[25]比較了在SIBO有癥狀的患者中抗生素治療的臨床有效性。在納入標準的10項研究中，抗生素組比安慰劑更為有效(有效率為2.55，95%CI 1.29～5.04)。利福昔明是最常用的抗生素，臨床有效性為62%～91%。用聚乙二醇循環沖洗聯合促動力劑、奧曲肽治療，可改善腸道動力不足、減輕細菌過度生長。補充益生元和益生菌可增強腸屏障功能，減輕腹瀉的癥狀和減少艱難梭菌性腸炎的發生，尤其在對抗生素聯合治療耐藥的患者中有一定作用。益生菌Align和Culturelle已經被部分研究證實，可以顯著改善反流、擴張、腹脹以及UCLA-SCTC GIT 2.0問卷分數[26]。有報道，穴位按摩和經皮電針灸有一定的益處，但需要更大的樣本量來證實[27]。

3.2假性腸梗阻單中心病例對照研究[28]分析了硬皮病急性腸梗阻患者的人口統計學、臨床過程、結果分析、病死率。結果顯示，最常見的癥狀是嘔吐和腹痛，大多數患者均進行了腹部平片或CT掃描以排除機械性腸梗阻。70%經過禁食、給予腸外靜脈營養支持治療后可自行恢復，9%進行手術切除，25%需要持續腸外營養，病死率達16%，男性患者的病死率更高(P=0.014)。這些患者存在低血紅蛋白(P=0.000 08)、低血漿白蛋白(P=0.001)。假性腸梗阻患者的初始治療包括禁食、靜脈補液、廣譜抗生素、糾正電解質紊亂。促動力劑甲氧氯普胺、西沙比利、多潘立酮均有報道可緩解假性腸梗阻，而紅霉素在硬皮病患者小腸動力異常中無作用。奧曲肽[29]對改善硬皮病患者小腸動力有良好的作用，有效劑量為50～200 μg/d持續微泵注射。在同時合并有胃輕癱的患者中，單用奧曲肽可能因減緩胃排空而加重胃輕癱的癥狀，故推薦聯合紅霉素治療。保守或藥物治療無效的患者，需要腹部減壓，嚴重病例可考慮手術治療。

3.3小腸毛細血管擴張癥和小腸壁囊樣積氣小腸毛細血管擴張癥引起的慢性出血可以通過膠囊內鏡來診斷。但對于有嚴重腸動力不足的患者，膠囊內鏡可能無法通過。已經探明的出血部位可通過內鏡下止血治療，創傷性較小，但可能出現嚴重的并發癥，甚至需要緊急手術治療。小腸壁囊樣積氣非常少見，可以無癥狀，也可出現明顯的腹痛、腹瀉、脂肪瀉。囊腫破裂可引起氣腹，有時甚至是致命的[30]。治療包括氧療、抗生素，少數需要手術切除[30]。

4　大腸受累

大腸受累在硬皮病患者中占50%[31]，最常見的癥狀是便秘，合并SIBO者可出現腹瀉。嚴重慢性便秘患者，可周期性應用聚乙二醇或聯合一些治療便秘的新藥，如魯比前列酮、利那洛肽，但總體效果一般[32-34]。對于腹瀉患者，可給予抗生素治療SIBO，并使用止瀉藥。SIBO引起的脂肪吸收不良，可加用膽汁酸螯合劑[34]。

5　肛門直腸受累

硬皮病患者中50%～70%可出現肛門直腸受累，超過20%表現為大便失禁。其他癥狀包括排便痛、里急后重、直腸脫垂。原因可能與直腸括約肌萎縮、神經病變和(或)肛門直腸運動或感覺器功能失調有關[35]。Fynne 等[36]利用了功能性腔內成像探針和肛門內超聲來評估肛門直腸生物力學異常。結果表明，與對照組比較，硬皮病患者的中間肛管(肛門內括約肌和外括約肌)變薄并且更容易擴張。行為治療非常重要，如肛門直腸生物反饋訓練和盆底肌鍛煉。骶神經刺激是治療硬皮病大便失禁的一個安全有效的方法[37]。局麻下手術植入起搏裝置，近期和遠期效果都令人鼓舞，減少了大便失禁，有助于改善生活質量。

6　肝臟受累

硬皮病的肝臟損害并不常見，與硬皮病最相關的肝臟疾病是原發性膽汁性肝硬化(PBC)，發生率為2.5%。日本和意大利的兩個研究[38-39]結果表明，在硬皮病患者中同時進行抗線粒體抗體(AMA抗體)和抗SP100的檢測可提高PBC的診斷率。另外，同時有原發性膽汁性肝硬化-硬皮病的患者與僅為原發性膽汁性肝硬化的患者相比，肝臟病變的發展更慢，因為肝臟疾病引起的死亡率更低，需要肝移植的時間更長[40]。

7　胰腺受累

胰腺疾病在硬皮病患者中較少見。胰腺疾病引起的吸收不良與SIBO不易區分，如果脂肪瀉的癥狀經過抗生素治療無改善，那么需要考慮胰腺原因。Baron等[18]在一項硬皮病患者的隊列研究中發現，有吸收不良表現者為11%，但是原因多樣，并非特定的胰腺相關疾病或細菌過度生長。

8　營養不良

硬皮病患者的營養不良發生率約為15%～58%[41]。由于嚴重的營養不良導致的死亡預計達到20%，與營養充足的患者相比升高。營養不良的原因多種[42]，包括SIBO導致的吸收不良、胃腸各段的動力異常、惡心嘔吐影響經口攝入、胰腺疾病等。血清白蛋白對于營養不良敏感性及特異性均不佳，除非下降至35 mg/L以下，前白蛋白的測定優于白蛋白。營養不良篩查工具(MUST)是在硬皮病患者篩查營養不良中唯一有效的工具[43]。MUST包括體質指數(BMI)、過去3～6個月中未預計的體質減輕百分比、以及急性病效果評分，可用以計算所有營養不良的風險。如果篩查結果為陽性，專家[43]推薦由營養師和胃腸病學家共同參與以給予最佳的營養治療。除胃腸道相關研究外，還有一些研究顯示存在其他的影響因素。一項德國的研究[44]囊括了167例硬皮病患者，結果顯示，低的預測用力肺活量和高的N末端前腦鈉肽(NT-proBNP)是區分好壞營養狀態最好的預測因子。Jaffrin等[45]用生物電阻抗(BIA)與BMI比較，得出結論，低的相位角(PhA)值反映了低的營養狀態，同時與疾病的活動性、嚴重性均相關，是硬皮病相關死亡率的最好的預測因子。

綜上所述，胃腸道病變在硬皮病患者中普遍存在，嚴重影響了硬皮病患者的生活質量和預后，早期診斷和治療尤為關鍵，治療的目標是減輕癥狀及減少相關并發癥。由于硬皮病消化道疾病的多樣性，風濕病專家應與胃腸病專家及其他學科專家共同合作來評估和管理患者的病情，以取得更好的治療效果。

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[本文編輯]葉婷， 賈澤軍

Clinical manifestations and treatment progress of gastrointestinal involvement in scleroderma

XU Wei1,2, ZHANG Miao-jia2*

1. Department of Rheumatology, Wuxi People’s Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Wuxi 214023, Jiangsu，China 2. Department of Rheumatology, the People’s Hospital of Jiangsu Province Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing 210029，Jiangsu, China

It was estimated that approximately 90% of patients with scleroderma had different degree of gastrointestinal tract involvement. The pathophysiology could relate to collagen deposition, autoantibodies, smooth muscle cell inflammation and atrophy, and the characteristic fibrosis. Major manifestations include gastroesophageal reflux disease (GERD), Barrett esophagus, gastroparesis, intestinal pseudo-obstruction, small intestinal bacterial overgrowth (SIBO), and constipation. Early diagnosis and treatment were crucial to improve prognosis. This article reviewed the latest progress in manifestations, diagnosis and treatment of gastrointestinal involvement in scleroderma, thus to improve the clinical diagnosis and treatment.

scleroderma; gastrointestinal system; gastroesophageal reflux disease; Barrett esophagus; intestinal pseudo-obstruction; small intestinal bacterial overgrowth; malnutrition

2016-07-01[接受日期]2016-08-16

胥魏，碩士生，主治醫師. E-mail: xuwei_0329@aliyun.com

Corresponding author). Tel: 025-83718836, E-mail: miaojia_zhang@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160742

R 593.25

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