嗅覺障礙與帕金森病癡呆研究進展

楊 琳 張麗萍 陳笑丹

嗅覺障礙與帕金森病癡呆研究進展

楊 琳 張麗萍 陳笑丹

帕金森病癡呆；嗅覺障礙；研究進展

帕金森病（parkinson's disease，PD）是一種以運動障礙為特征的神經系統變性疾病，主要患病群體為老年人群。目前PD的運動癥狀治療方案日趨完善，而PD的非運動癥狀愈來愈受到關注，帕金森病癡呆（parkinson's disease with dementia，PDD）是PD患者最易發生的非運動癥狀，研究顯示，PD患者的晚期階段，約80%的患者會進展為癡呆，這將導致更高的病死率及耗費高額的醫療成本[1]。PDD在疾病的早期階段很難進行預測，最新調查發現嗅覺功能相關的腦區與認知障礙存在聯系，嚴重的嗅覺障礙可作為PDD漸進發展的重要臨床指標。因此嗅覺障礙的檢測與診斷，可協助PDD早期診斷、早期干預和有效管理。本文就嗅覺障礙與帕金森病癡呆的關系研究進展進行綜述。

1 PDD的概念與診斷

1.1 PDD的概念 PD的主要臨床特征為運動癥狀，如靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態異常，但近年來其非運動癥狀日益受到重視。認知功能障礙在PD的早期階段即可出現，但常常不易被發現，而在疾病進展到晚期階段則會出現明顯的癡呆，

被醫學界稱為PDD，該癥狀嚴重影響中老年患者的生存質量，并具有進展性與致死性的特點[2]。運動障礙協會（MDS）將執行功能障礙、記憶障礙和失語等癥狀嚴重地干擾到患者的正常生活的階段定義為PDD[3]。

1.2 PDD的診斷 2013歐洲神經病學聯盟帕金森病診斷指南中的診斷標準指出“PDD必須是直接由PD的病理生理改變所致的癡呆”[4]，但是PDD是否由PD自身病理改變因素所導致尚難確定，需與路易體癡呆（DLB）、阿爾茨海默病（AD）等認知功能障礙疾病相鑒別。國際運動障礙學會（MDS）制定的PDD的診斷指南采用的診斷標準為:已被確診為患有帕金森病的患者出現認知功能障礙，且影響到其正常的生活，在排除其他認知功能障礙相關的疾病后，具備以下4項認知障礙中的至少兩項可擬診臨床可能（clinicalprobable）PDD:（1）注意力障礙，可有波動性；（2）執行功能障礙；（3）視空間能力障礙；（4）自由回憶功能障礙，給予提示后可改善[3]。

2 嗅覺系統的生理病理

嗅覺系統富含多種神經介質和神經調節因子參與嗅覺傳導，而且是腦內神經干細胞（neural stem cell，NSC）發生、更新及遷移最集中的部位[5]。外界氣味分子首先接觸位于嗅上皮中的嗅覺感受器，引發一系列的酶級聯反應，嗅覺上皮的神經纖維通過篩骨篩板直接投射到嗅球。基于細胞的形態與空間分布，嗅球分為六層:嗅神經纖維層、球狀細胞層、外叢狀層、僧帽細胞層、內叢狀層和顆粒細胞層[6]。嗅球內各層細胞間通過γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）、多巴胺（Dopamine，DA）和5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）等神經遞質的相互作用，接受并整合相關信息后以起自僧帽細胞為主的傳出纖維將信息投射到嗅覺皮層。

嗅覺障礙是神經退行性疾病如PD、PDD及AD等的一類常見癥狀[7]。嗅覺障礙可能是由于嗅覺傳導通路內神經遞質的表達異常及代謝異常所導致，這些遞質包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺以及5-羥色胺等。據報道，PDD患者乙酰膽堿能細胞功能比AD患者遭受更大程度的損害，膽堿酯酶抑制劑在PDD治療認知功能障礙方面具有一定的療效[8]。研究發現，去甲腎上腺素是大腦認知功能、嗅覺、聽覺等感覺形成的重要神經遞質之一，嗅覺障礙的PD患者去甲腎上腺素能受體活性普遍降低[9]。PDD患者嗅球區以球旁細胞為主的多巴胺過度表達及活性增加，這或許是抗帕金森藥物左旋多巴對嗅覺障礙無改善的原因。Jovanovic等[10]通過PET研究證實邊緣系統內5-羥色胺濃度升高可能與嗅覺識別能力降低有關，而PDD患者皮質及邊緣系統的病理改變與PDD患者認知功能障礙密切相關已被學界認可。有待進一步研究證實。

3 PDD患者嗅覺障礙的概述

3.1 PDD患者嗅覺障礙 PDD患者嗅覺障礙的機制目前尚不明確，1975年Ansari和Johnson首次報道了PD患者嗅覺功能障礙[11]，如今嗅覺障礙被認為是PD早期主要的非運動癥狀。嗅覺信息處理是一個復雜的多步驟過程，有研究發現PD患者嗅覺傳導通路內存在路易體、神經元纖維纏結、局部神經炎等病理改變[12]。Break等[13]提出PD病理分期假說共分6 期:1期嗅球及前部嗅神經核的變性，臨床表現嗅覺障礙；2期低位腦干包括舌咽神經及迷走神經運動核、網狀結構、中縫核、巨細胞網狀核及藍斑-藍斑下核復合體和延髓的核團的退行性病變，與自主神經功能障礙有關；中縫核、藍斑等變性出現睡眠障礙；3期和4期黑質、中腦深部核團及前部腦葉受累，出現PD的運動癥狀；5期和6期邊緣系統以及新皮質出現路易小體，此期可出現抑郁、幻覺、認知障礙等神經精神癥狀[14]。目前，已有研究表明重度嗅覺障礙是PDD患者的前驅癥狀。Goldman等[15]應用MRI發現與無癡呆帕金森病患者相比，帕金森病伴癡呆患者內嗅皮質（entorhinal cortex）萎縮明顯，而海馬萎縮在無癡呆帕金森病患者及帕金森病伴癡呆患者間并無顯著差異，故認為嗅皮質萎縮是帕金森病認知障礙潛在的標記物，尤其對伴有記憶障礙的患者更有預測價值。臨床研究[16]指出患有重度嗅覺障礙的PD患者更容易出現記憶障礙及視空間障礙等認知功能障礙。由于臨床PDD患者腦中顯示多區域神經病理病變，實驗證實嗅球活檢可能有助于根據患者病癥的嚴重程度進行針對性地用藥[17]。Wu等[18]發現，PD早期階段嗅覺功能減低與右側梨狀葉灰質體積減少存在相關性；PD晚期嗅覺功能減低與右側杏仁核體積減少存在相關性，而MRI研究發現杏仁核萎縮與帕金森病伴癡呆也相關。

3.2 嗅覺功能檢測對PDD的意義 PDD發病后的平均壽命約為3年，往往在癡呆發病的后期才開始治療性的干預。研究表明:（1）嗅覺障礙存在于PDD患者中，且獨立于運動癥狀出現，而與認知障礙相關；（2）PDD嗅覺障礙的發病機制目前尚未明確；（3）重度嗅覺減退與PDD患者顱內特定的腦代謝下降模式相關；（4）目前嗅覺檢測無統一的標準，只能作為一種輔助檢測手段；（5）嗅覺檢測是一項簡單、省時、無創傷、耗費低的檢測方法，將嗅覺檢測用來定量評價PDD的發生、發展具有十分重要的意義[19]。

4 嗅覺檢測方法

有多種方法可用于診斷嗅覺障礙，包括精神物理學檢查、電生理學檢查、心理生理測試和神經成像檢測。目前應用較多的評定神經系統變性疾病氣味識別和氣味辨別功能的方法是賓夕法尼亞大學氣味識別試驗（the university ofpennsylvania smell identification test，UPSIT）[20]。這種評定方法分別檢測40種固體氣味，總分＞33分（能識別33種以上氣味）為嗅覺功能正常，26～33分為輕度嗅覺障礙，19～25分為中度嗅覺障礙，≥18分為重度嗅覺障礙。還可以通過測定受到嗅覺刺激后觸發的嗅覺相關電位（OERP）來反應嗅覺通路各位點的依次激活，PD患者對嗅覺刺激的應答延遲。心理生理測試主要記錄人體對嗅覺的心理生理反應，包括心率、呼吸和血壓等。嗅探測試（sniff magnitudetest）將測試者在聞到刺激味道時氣體吸入量的減少進行量化，正常人在聞到刺激性氣味時嗅探立即結束記錄，而在一個嗅覺喪失或嗅覺減退患者接受測試時嗅探會持續記錄[6]。該測試可檢測到嗅覺反射的相關反應而最大限度地減少了其他嗅覺測試的認知需求，可作為來評估PDD患者嗅覺功能障礙的一個潛在的臨床工具。功能成像研究已證實PDD患者腦內各個區域包括內側前額葉皮質、背外側前額葉皮質及內側枕葉皮質均出現不同程度的萎縮及代謝降低，而伴有嚴重嗅覺減退的PDD患者存在更廣泛的枕葉部代謝減退。功能成像方法還可以用于檢測PDD患者腦內神經遞質的減少，篩選出現嗅覺減退的高危人群[19]。

5 展望

綜上所述，PDD是PD患者最易發生的非運動癥狀，嗅覺功能相關腦區與認知功能障礙關系密切，重度嗅覺障礙作為PDD的一個前驅癥狀，可用作生物標志物介入PDD的預測與輔助診斷。多種方法均可檢測PDD患者嗅覺功能，以UPSIT評分法使用最為廣泛，但這些方法仍存在一定的局限性，PDD嗅覺障礙的發病機制也尚不清楚，因此全面研發PDD的生物標識物及現階段提倡的疾病的修飾治療將顯著提高遭受認知功能障礙的PDD患者的預后。

［1］Xu J，Gong DD，Man CF，et al.Parkinson's disease and risk of mortalitv:meta-analvsis and svstematic review［J］.Acta Neurol Scand，2014，129（2）:71-79.

［2］Goldmann Cross R，Siderowf A，Hurtig HI.Cognitive impairment in Parkinson's disease and dementa with lewv bodies: a spectrum of disease［J］.Neurosignals，2008，16（1）:23-34.

［3］Emre M，Aarsland D，Brown R，et al.Clinical diagnostic criteria fordementia associated with Parkinson’s disease［J］. Mov Disord，2007，22（12）:1689-1707.

［4］Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al.EFNS/MDSES/ENS［corrected］recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease［J］.Eur J Neurol，2013，20（1）:16-34.

［5］石姣姣，梁珍，左萍萍，等.嗅覺障礙與早期神經退行性疾病的研究進展［J］.中國康復理論與實踐，2014，（4）:327-330.

［6］Doty RL.Olfaction in Parkinson’s disease and related disorders［J］.Neurobiol Dis，2012，46（3）:527-552.

［7］Barresi M，Ciurleo R，Giacoppo S，et al.Evaluation of olfactory dysfunction in neurodegenerative diseases［J］.Neurol Sci，2012，323（1-2）:16-24.

［8］Rolinski M，Fox C，Maidment I，et al.Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy bodies，Parkinson’s disease dementia and cognitive impairment in Parkinson’s disease［J］. Cochrane Database Syst Rev，2012，14（3）:1-34.

［9］Sara SJ.The locus coeruleus and noradrenergic modulation of cognition［J］.Nat Rev Neurosci，2009，10（3）:211-223.

［10］Jovanovic H，Perski A，Berglund H，et al.Chronic stress is linked to 5-HT receptor changes and functional disintegration of the limbic networks［J］.Neuroimage，2011，55 （3）:1178-1188.

［11］Ansari KA，Johnson A.Olfactory function in patients with Parkinson’s disease［J］.Chronic Dis，1975，28（9）:493-497.

［12］Silveira-Moriyama L，Holton JL，Kingsbury A，et al.Regional differences in the severity of Lewy body pathology across the olfactory cortex［J］.Neurosci Lett，2009，453（2）: 77-80.

［13］Break H，Del Tredici K，Rüb U，et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease［J］.Neurobiol Aging 2003，24（2）:197-211.

［14］Goedert M，Spillantini MG，Del Tredici K，et al.100 years of Lewy pathology［J］.Nat Rev Neurol，2013，9（1）:13-24.

［15］Goldman JG，Stebbins GT，Bernard B，et al.Entorhinal cortex atrophy differentiates Parkinson's disease patients with and without dementia［J］.Mov Disord，2012，27（6）:727-734.

［16］Parekh V.Parkinson disease:Sniffing out dementia［J］.Nat Rev Neuro，2011，7（7）:358.

［17］Attems J，Jellinger K.Neuropathological correlates ofcerebral multimorbidity［J］.Current Alzheimer Res，2013，10 （6）:569-577.

［18］Wu X，Yu C，Fan F，et al.Correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson's disease［J］.Eur Nuerol，2011，66（2）:98-105.

［19］Baba T，Takeda A，Kikuchi A，et al.Association of olfactory dysfunction and brain.Metabolism in Parkinson’s disease ［J］.MovDisord，2011，26（4）:621-628.

［20］Moriizumi T，Tsukatani T，Sakashita H，et al.Olfactory disturbance induced by deafferentation of serotonergic fibers in the olfactory bulb［J］.Neuroscience，1994，61（4）:733-738.

（收稿:2015-10-12 修回:2016-01-14）

浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州 311800）

張麗萍，Tel:13958060355