吸煙和肺癌對COPD發病的影響及藥物治療研究進展

董海軍，騰 碩，陳雪梅

(1.鄭州大學醫院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學基礎醫學院人體解剖學系，河南 鄭州 450001)

吸煙和肺癌對COPD發病的影響及藥物治療研究進展

董海軍1，騰 碩2，陳雪梅2

(1.鄭州大學醫院，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學基礎醫學院人體解剖學系，河南 鄭州 450001)

慢性阻塞性肺氣腫(COPD)是一種以不完全可逆性氣流阻塞為特征的慢性疾病，發病率高，發病機制復雜。吸煙是COPD發病的主要誘因，在煙霧的刺激下，機體炎癥細胞聚集，炎癥因子釋放，氣道結構改變，阻塞氣流，并導致炎癥反應、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡以及細胞凋亡的促進與抑制。戒煙是治療COPD的重要舉措，對減緩患者的疾病有一定作用。

煙氣污染；呼吸系統；慢性阻塞性肺氣腫；肺癌；治療

吸煙嚴重危害著人們的健康。全球每年因吸煙死亡的人數約為600萬，這個數字預計在2030年將達到1 000～1 500萬[1]，可見煙草對人類的身體健康造成了極大的威脅。吸煙是肺氣腫、肺癌、高血壓、中風、血栓、食糜在十二指腸至胃的反流、腎結石、哮喘及肝臟細胞炎癥等疾病的元兇之一，而在這其中，慢性阻塞性肺氣腫(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌又以其高致病率、高死亡率成為全世界共同的公共衛生難題。作為全球第3大死亡原因[1-2]，目前，COPD正在威脅著全世界大約6億人的健康,并且其死亡率占全球人口死亡總數的5%[3]。

COPD是一種以不完全可逆性氣流阻塞為特征的慢性疾病，其主要的病理基礎是氣道重塑。主要致病原因如下：炎癥損傷、氧化與抗氧化失衡、蛋白酶與抗蛋白酶失衡及細胞凋亡，這些因素互相影響疾病的發展[4]。本文將針對吸煙、肺癌與COPD發病的關系進行一定的探索。

1 COPD致病機制

1.1 氣道、肺部炎癥與氣道損傷 炎癥反應會損傷氣道，同時亦會加劇氧化與抗氧化、蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，加劇氣流阻塞，促使COPD的發生。香煙煙霧中的一氧化碳、尼古丁、酚類、醛類以及焦油等會損傷呼吸道內的細胞和組織，引起肺部巨噬細胞和中性粒細胞的聚集，與此同時，這些炎癥細胞還會釋放大量炎癥因子，如白介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子等[5]。另外，焦油顆粒聚集在肺部的巨噬細胞中，可以改變巨噬細胞的代謝，縮短其壽命，抑制巨噬細胞的移動、吞噬、殺菌等功能，以上炎癥因子的產生以及殺菌功能的減弱共同誘發并加重炎癥反應。

對于呼吸道的纖毛黏液清除過程，香煙燃燒產生的乙醛會通過與纖毛蛋白結合而形成復合物,使纖毛動力蛋白ATP酶的活性降低,從而對纖毛的擺動產生了抑制作用,支氣管的纖毛擺動清除系統因此被破壞。被破壞后的纖毛擺動清除系統,一方面,由纖毛的缺損、擺動效能的降低促進黏液分泌,使黏液更易在呼吸道聚集,從而加大機體有效清除氣道病原微生物的難度,從而使氣道病原微生物含量增加；另一方面,纖毛擺動清除系統被破壞后亦導致呼吸道對細菌的黏附性增強,這2方面均會促使病原細菌在下呼吸道持續定植,最終加劇局部的炎癥反應,使炎癥細胞聚集、活化,產生更多的氧化物,在某種程度上亦加重了氧化與抗氧化的失衡[6]。

香煙煙霧會引起肺部支氣管杯狀細胞的增生，增多支氣管周圍的腺體，導致周圍支氣管纖維化，改變空腔結構，使呼出氣流受阻。香煙煙霧還會使支氣管平滑肌細胞增生，增大其張力[7]，尤其是香煙中的尼古丁，會通過激活副交感神經刺激呼吸中樞，同時激活外周的交感神經，使沖動由迷走神經傳到支氣管平滑肌，加劇平滑肌的增生。平滑肌增生使其對刺激的敏感性提高，從而提高了氣道的反應性，加重了氣流阻塞程度[8]。

1.2 氧化與抗氧化失衡 正常人的呼吸道內存在著還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)等抗氧化物質，氧化與抗氧化的失衡在COPD的致病進程中扮演著重要的角色。以GSH為例，其是一種水溶性的多肽，廣泛分布于各個組織細胞，肺組織黏膜上皮黏液層含量尤為豐富，在過氧化物酶的作用下，GSH作為氫供體，通過將過氧化氫轉變為水，使有機氫過氧化物ROOH還原為ROH來抑制體內物質的過度氧化[9]。

香煙煙霧的焦油顆粒中富含自由基并且煙霧中含有一氧化氮(nitric oxide,NO)，NO在人體內經過緩慢氧化生成二氧化氮(nitrogen dioxide,NO2)，NO2可以與人體內的有機化合物反應生成許多內源性自由基，后者會在體內造成氧化負荷[10]，大量的氧自由基一方面會刺激肺泡巨噬細胞產生更多的自由基，另一方面會使中性粒細胞和其他炎性細胞于肺部聚集，而這群細胞的活化作用又促使其本身產生內源性氧化劑，并激活氧化還原敏感的核因子，加劇氧化與抗氧化的失衡，同時加重炎癥反應[11]。

此外，氧化與抗氧化的失衡亦會對氣道和肺部造成直接的損傷。呼吸道內襯液防護層是呼吸道對外界的第1道防線，而香煙煙霧中的氧化劑可以直接穿過該防護層進入到呼吸道內，和被激活的炎癥細胞所釋放出的內源性氧自由基共同作用損傷上皮細胞，損傷后的上皮細胞會釋放出更多的炎癥因子，加劇炎癥反應[9]。同時，氣道的黏膜功能亦會受到影響，內皮滲透性增強，內皮細胞黏附性減弱，肺泡Ⅱ型細胞被溶解，上皮細胞損傷后的自我修復能力減弱，成纖維細胞的聚集、增殖被抑制，氣道纖維化，減弱彈性蛋白的合成修復能力，影響細胞外基質的重建。氧化劑過量也會使中性粒細胞的變形能力減弱，從而使中性粒細胞于肺部滯留、活化，加劇氣流的阻塞[12-13]。

1.3 蛋白酶與抗蛋白酶失衡 蛋白酶與抗蛋白酶系統的失衡是COPD的一個主要病因，蛋白酶包括巨噬細胞基質金屬蛋白酶(macrophage metalloproteinasesproteases,MMP)、中性粒細胞彈性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、組織蛋白酶等，抗蛋白酶包括α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin,α1-AT)及組織金屬蛋白酶抑制劑等。蛋白酶的作用主要為消化降解彈性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白結構，而抗蛋白酶系統主要對抗抑制蛋白酶的作用，防止肺的結構蛋白被蛋白酶消化水解。

蛋白酶，尤其是MMP幾乎可以降解細胞外基質的所有成分，包括彈性蛋白、膠原蛋白、蛋白多糖等[14]。蛋白酶通過降解肺泡基質成分、肺間質連接組織蛋白破壞肺結構，使肺泡腔增大，肺泡的彈性回縮能力降低，終末氣道擴張，引起氣體滯留,是COPD的一個誘因[15]。

煙焦油是香煙煙霧中所有微粒成分的濃縮物,有害顆粒的吸入會提高機體內蛋白酶的活性及含量,同時降低抗蛋白酶的活性。因此,煙焦油顆粒會誘發并促進人體內蛋白酶與抗蛋白酶的失衡,其中影響尤為明顯的是巨噬細胞基質蛋白酶系比例的失衡及活化失控。另外,香煙燃燒產生的氧化劑可以氧化α1-AT活性中心的蛋氨酸殘基,使其轉化成硫氧蛋氨酸殘基,借此來破壞其活性中心的空間結構進而降低其活性,減弱相應靶酶的結合作用從而不能抑制蛋白酶的作用[16]。因此,吸煙者吸入的香煙煙霧中的煙焦油顆粒以及氧化劑使人體內蛋白酶與抗蛋白酶系統失衡,蛋白酶高于正常值,而抗蛋白酶低于正常值。從而使蛋白酶對肺部組織進行破壞。

此外，香煙煙霧會刺激人體產生某些趨化因子，如白三烯B4、IL-8等，這些因子引導趨化肺泡巨噬細胞和中性粒細胞聚集黏附于血管壁，同時釋放更多的NE，肺泡巨噬細胞還會釋放更多的MMP，除此之外，香煙中的尼古丁也會刺激肺部血管平滑肌分泌MMP，阻止中性粒細胞變性并抑制其凋亡，再次加劇蛋白酶的酶的分泌和細胞對血管壁的黏附[17]。細胞的黏附作用是血管腔變窄，加劇了氣流阻塞，而蛋白酶的釋放加劇了蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，最終誘發COPD[8]。

1.4 細胞凋亡、增殖失衡與肺癌 慢性炎癥反應、氧化與抗氧化的失衡、蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，這些過程的后果之一便是細胞的凋亡，這加劇了肺組織的損傷和破壞。由于細胞的凋亡，肺氣腫患者的上皮及內皮細胞數量減少，導致細胞對氣道的維護功能減弱，促使肺氣腫的產生。線粒體轉錄因子是調節線粒體生物活性的一個重要因素，主要通過激活線粒體DNA的轉錄和復制來調節線粒體呼吸、氧化、應激和細胞凋亡，線粒體DNA的表達及甲基化水平在控制細胞凋亡的過程中有著重要的影響。COPD患者體內的線粒體轉錄因子水平高于非COPD患者，證明線粒體轉錄因子的確在COPD的致病機制中產生了一定的作用。而吸煙可以在一定程度上增加DNA甲基轉移酶的活性，從而促進相關易感位點的甲基化，啟動線粒體轉錄因子的作用，促進細胞凋亡，減弱對氣道的維護功能，誘使COPD發病[4]。

1.5 肺癌與COPD 肺癌的發生與COPD的發生有部分共有的作用因子，兩者的形成雖沒有必然的聯系，但在一定程度上，肺癌患者更易患COPD,而在臨床上，也的確有很多肺癌合并COPD患者存在[16]。DNA的甲基化、組蛋白脫乙酰作用和蛋白質磷酸化作用不僅是COPD的致病誘因，也是肺癌致病的主要原因。DNA的甲基化會影響肺癌的發生，肺癌亦會對DNA的甲基化造成影響，而DNA的甲基化又會對COPD的發生產生影響，故肺癌與COPD的致病過程應該有一定的相互作用。而煙草中有很多的致癌物質，如鎘、亞硝胺、放射性同位素等，這些物質促進了DNA的甲基化，在誘發COPD的同時，亦會對肺癌的發生產生影響[4]。

肺癌的發生代表了患者體內DNA的甲基化、組蛋白脫乙酰作用和蛋白質磷酸化作用十分顯著，而這些作用亦是COPD的誘因，這使得患者患COPD的風險明顯加大。故肺癌對COPD的產生有一定影響，肺癌患者比非肺癌患者更易患COPD。

2 COPD的相關治療

2.1 氧化、抗氧化與COPD治療 體內氧化物含量的升高、抗氧化物含量的降低造成的氧化抗氧化失衡無疑是COPD的重要致病因素之一，增強人體細胞的抗氧化能力是COPD治療的一個重要手段[18]。

目前應用較為廣泛的是抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸，其巰基成分使其在細胞內可以作為半胱氨酸的供體，即還原型半胱氨酸的前體。N-乙酰半胱氨酸通過與GSH-過氧化酶結合可以分解過氧化氫，從而使脂質過氧化物的合成減少。

雖然谷胱甘肽效能的降低在COPD的致病過程中起著重要作用，但卻不能通過直接注射外源性GSH來增強人體內細胞的抗氧化能力。因為GSH的抗氧化作用不僅僅在于其在體內的含量，更在于其在體內轉化并利用底物的效能，故可以通過補充GSH重要的限速酶來提高GSH的效能[19]。

2.2 蛋白酶、抗蛋白酶與COPD的治療 在COPD的致病機制中，α1-AT和MMP含量的激增是一個重大致病因素。故可以通過抑制α1-AT和MMP的作用來抑制緩解COPD的進程。

1988年美國食品及藥物管理局就已批準使用從血漿濃縮的α1-AT抑制劑來做α1-AT缺乏的一種替代治療。重組得到的分泌性白細胞蛋白酶抑制物可通過結合連接蛋白形成保護層來抑制蛋白酶對細胞外基質的降解，這種藥物將有望成為防治中性粒細胞介導引起的肺損傷。此外，合成的特異性NE抑制物Sivelesta也已投入臨床使用，但其對COPD的具體療效還需進一步考證。人工重組的MMP抑制劑內皮抑素和血管抑素也已投入臨床使用。另外，基質金屬蛋白酶抑制劑是抑制MMP作用的一種物質，根據MMP的表達情況以及活性調控機制，開發MMP及其抑制劑相關藥物也有待進一步研究[18]。

2.3 COPD的中醫藥治療 中醫認為，慢性肺部疾病會反復咳嗽，喉部有痰，長期如此便會累及到肺，一旦炎癥侵襲肺部，會造成阻塞、氣流不暢，進而產生胸悶等癥狀，即為肺氣虛。肺氣的虧虛會直接影響肺的呼吸、代謝及防御功能，這是現代所說的慢性阻塞性肺疾病的主要病癥[12]。

多種中藥對COPD有一定的治療緩解作用，例如人參。近年來，人們開始逐漸認識到了人參對COPD的治療潛力。人參及由人參根部提取的化合物皂苷，主要通過抗炎癥及抗氧化機制來治療緩解COPD癥狀。皂苷是糖皮質激素受體的功能性配體，另外，其還可以通過抑制部分激酶的磷酸化，進而抑制炎性介質TNF-α、IL-6的表達，抑制蛋白酶的作用，通過增加酶氧化、減少氧化劑的產生來抵抗氧化應激[13,20]。

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董海軍(1968-)，男，學士，技師，主要從事臨床藥理研究。E-mail：qrsy327@163.com

陳雪梅(1973-)，女，博士，副教授，主要從事COPD炎癥機制研究。E-mail：chenxm@zzu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.031

R734.2

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2016-02-20)