辛開苦降法防治化療所致消化道黏膜炎應用淺析

陳賜慧

辛開苦降法防治化療所致消化道黏膜炎應用淺析

陳賜慧

消化道黏膜炎；化學療法；辛開苦降法

惡性腫瘤是人類生存的嚴重威脅，根據《2015年中國腫瘤登記年報》，我國惡性腫瘤的發病率與死亡率均處于世界較高水平，并且呈加速發展的趨勢。目前對于腫瘤治療較為有效的方法仍然以手術、放療和化療為主，部分腫瘤尚對靶向治療等具有較高敏感性。其中化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，也會損傷正常人體的細胞，造成一定的不良反應，如消化道反應、骨髓抑制、心臟毒性、肝毒性、腎毒性和神經毒性等等，尤其是代謝較為旺盛的骨髓組織和黏膜上皮。經過數十年的臨床與基礎研究，大量新藥的出現，使大部分的化療相關不良反應達到比較好的控制，然而仍有部分不良反應如消化道黏膜炎目前治療效果欠佳，困擾著臨床。

1 不同化療藥物所致的消化道黏膜炎

腫瘤患者在接受放化療后通常會出現治療相關的黏膜炎，ESMO（european society for medical oncology，歐洲腫瘤內科學會）將其定義為由腫瘤治療引起的口腔和/或胃腸道的炎性病變和/或潰瘍性病變，放化療可以導致從口腔、食管、胃到肛門整個消化道黏膜的黏膜炎[1]。據統計，接受標準劑量化療的患者中黏膜炎的發生率達到40%，而接受大劑量化療和干細胞移植的患者其發生率可以達到80%[2]。不同的腫瘤及化療藥物其黏膜炎的發生率不完全相同，目前臨床上5-Fu、氨甲喋呤、伊立替康的黏膜炎發生率較高。在眾多的化療藥物中，氟尿嘧啶（5-Fu）及其前體物質卡培他濱、替吉奧、替加氟、優福定等是上皮惡性腫瘤化療的核心藥物，尤其是在乳腺癌、頭頸部腫瘤和胃腸道腫瘤的治療中更是如此。它們和其他細胞毒性藥物如順鉑、奧沙利鉑或放射治療聯用時有協同作用，在目前的惡性腫瘤治療中具有重要的地位。根據臨床報道，單藥或聯合應用5-Fu類藥物3或4度消化道黏膜炎的癥狀發生率達到20%～50%[1]。伊立替康目前廣泛應用于大腸癌、廣泛期小細胞肺癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤，其主要不良反應為急性膽堿能綜合征和遲發性腹瀉。氨甲喋呤主要應用于骨肉瘤、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤，主要不良反應為口腔潰瘍等消化道黏膜炎及骨髓抑制。這些化療藥物引起的黏膜炎可出現口腔潰瘍、疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等一系列消化道癥狀；嚴重時可出現厭食、水電解質及酸堿平衡失調、貧血等反應，甚至導致化療相關性死亡。上述反應致使臨床中相當一部分患者不得不減量或停止化療，并延長治療時間，從而加重經濟負擔，甚至降低生存率。

2 消化道黏膜炎的分子機制及臨床治療

黏膜炎的病理學比較復雜，涉及消化道黏膜多層的細胞和分子途徑。由于從口腔到肛門整個消化道的黏膜從胚胎學上均來源于同一個結構，因此，有學者認為對于口腔黏膜炎和胃腸道黏膜炎的研究應被整合為消化道黏膜炎的研究[3]。對于5-Fu化療所致消化道黏膜炎的機制研究，目前尚不完全明確，然而既有的大量研究均表明TLR-NF-κB相關的炎性信號通路在黏膜炎的發生發展中具有非常重要的作用[3]。Sonis等[4]運用基因芯片分析放化療導致消化道黏膜炎的患者的外周血單核細胞，發現與黏膜炎最相關的信號通路就是TLR及NF-κB信號通路。NF-κB的激活可以引起一系列炎性因子的表達，其中最主要的是TNF-α、IL-1β和IL-6。化療相關消化道黏膜炎的產生也與消化道菌群失調密切相關。化療藥物的刺激及菌群的失調還能進一步破壞消化道黏膜屏障。

根據MASCC/ISOO（Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology，癌癥支持治療多國協會/國際口腔腫瘤學會）防治黏膜炎的2014年最新指南，針對不同的癥狀對口腔和胃腸道黏膜炎進行分別處理，口腔黏膜炎的防治以口腔護理、口腔冷凍、角質細胞生長因子（KGF-1）、低劑量激光療法、局部止痛為主，胃腸道黏膜炎則以奧曲肽、氨磷丁及益生菌為主[2]。該指南近幾年更新幅度不大，其藥物大多以局部干預為主，在臨床應用中均有一定的局限性。黏膜炎的病理學比較復雜，涉及消化道黏膜多層的細胞和分子途徑。中醫歷來講究整體觀念和辨證論治，對于局部疾病的治療往往顧及全身，因此，從中醫角度探討化療所致消化道黏膜炎的病因病機和防治化療所致消化道黏膜炎的有效方法具有重要的現實意義。

3 消化道黏膜炎的病因病機

消化道黏膜包括口腔、食管、胃、小腸、大腸和肛門黏膜，其中《素問·金匱真言論》云：“脾開竅于口唇，其華在唇”，而肛門在中醫學被稱為“魄門”，高士宗《素問直解》：“魄門，大腸之肛門也。大腸為肺腑，故名魄門。”因此，消化道黏膜疾病的病因病機基本歸屬于中醫“脾胃病”范疇。根據患者體質的不同及對藥物的反應的不同，可表現為口腔潰瘍、嘔吐、脘腹痞脹、腹瀉等癥狀，分別對應于中醫“口瘡”、“嘔吐”、“痞滿”、“泄瀉”等疾病。目前多認為腫瘤的發生基于“內虛”的基礎，如《醫宗必讀》所述“正氣不足，而后邪氣踞之”。由于虛的存在，六邪及癌毒乘虛而入，導致機體臟腑氣血陰陽失調，出現氣滯血瘀、痰濕結聚、熱毒內蘊等病理變化，日久而成積塊。而在“內虛”的諸多因素中，脾胃虛弱引起的氣虛血虧是重要的病理基礎。李東垣在《脾胃論》中提到：“百病皆由脾胃盛衰而生也”。“脾胃弱則百病即生，脾胃足則外邪皆息”。而化療藥物作用于人體，可直接或間接刺激脾胃，進一步損傷脾胃功能。中焦乃脾胃所居，是氣機升降之樞紐。脾胃虛弱不能燮理上下，升清降濁之力減弱，清氣不升，濁陰不降，氣機阻滯故而出現上熱之口瘡，下寒之泄瀉，中焦之痞滿。這一癥狀群類似于中醫“上熱下寒”的證候表現。中醫治療以辛開苦降，調和寒熱為主。

4 辛開苦降法的源流

辛開苦降法的理論源自于《黃帝內經》，最初主要用來闡釋中藥性味功用及配伍。《素問·陰陽應象大論》云：“…氣味辛甘發散為陽，酸苦涌泄為陰”。其中辛味藥屬陽，主升發、宣散；苦味藥屬陰，具有泄熱、沉降之用。闡明了辛味藥與苦味藥不同的陰陽屬性及對應的功用。同時認為“濕淫所勝，平以苦熱，佐以甘辛，以苦燥之…”，提出“辛而散之，苦以瀉之”的治則，此乃辛開苦降法的雛形。另外，《靈樞·師傳》提到“胃中寒，腸中熱，則脹而且泄；胃中熱，腸中寒，則疾饑…”，描述的是胃腸道疾病寒熱錯雜證的表現。這些對于病證、藥性和治法的記載為辛開苦降法的創立奠定了理論基礎。《傷寒雜病論》里記載了20余首融辛開苦降于一體的方劑，其中既有以黃芩、黃連和半夏、干姜為配伍的瀉心湯類，也有以黃連、黃柏和花椒、桂枝、附子等為配伍的烏梅丸，這些組方雖未言法名，卻從臨床上開創了辛開苦降法治療寒熱錯雜病證的先河，使臨床用藥升中有降，泄中寓開，寒溫平調。朱丹溪在《丹溪心法》中指出：“古方治痞用黃連、黃芩、枳實之苦泄之，厚樸、生姜、半夏之辛以散之…即痞同濕治，惟宜上下分消其氣。”朱丹溪還將苦寒之黃連與辛熱之吳茱英相配伍，創制了左金丸，用以治療肝郁化火犯胃證。明代醫家張秉承明確指出“半夏瀉心湯”中“黃芩、黃連與干姜”的配伍為“一升一降，一苦一辛”，已論及辛開苦降法的實質。葉天士根據溫病的特點，將辛開苦降理論與“輕可去實”理論相結合，創輕苦微辛法用于溫病治療中，具有宣通及泄降肺氣之功。《臨證指南醫案·卷二·咳嗽》有云：“肺氣不和，則上焦不肅，用微苦辛以宣通”。“辛以散邪，佐微苦以降氣為治”、“微苦微辛之屬，能開上痹”。《溫病條辨》中提出“非苦無能勝濕，非辛無能通利邪氣”、“苦與辛合能降能通”，拓展了辛開苦降法的運用范圍。

5 辛開苦降法的作用

5.1 調整脾胃氣機升降 脾胃疾病的基本病理在于氣機升降失調，清氣不升，濁氣不降，從而使斡旋失司。辛開苦降法的配伍中辛溫藥物屬陽，可發散，使清氣上升，恢復脾氣主升的功能，苦寒藥物屬陰，可沉降，使濁氣下降，恢復胃氣主降的功能，辛苦同用，可使脾升胃降功能恢復，各司其職。

5.2 互相制約藥物偏性 脾喜燥惡濕，單一應用苦寒藥物，容易損傷脾陽，伍以辛溫藥物，可制苦寒偏性，使“清熱不冰伏”；胃喜濕惡燥，單一應用辛溫藥物，容易損傷胃陰，伍以適量苦寒之品，則可免辛燥助熱生火，使“散寒不助焰”。

5.3 反佐藥物從治病性 當病邪亢進時，往往會出現格局現象，導致病不納藥，為了避免此類現象，可反佐少許藥性相反的寒藥或熱藥作為引導，使藥物發揮應有的作用。

6 辛開苦降法在消化道黏膜炎中的臨床應用

6.1 辛開苦降，治療痞滿 應用5-Fu類藥物等化療藥物導致的消化道黏膜炎中，相當一部分患者以惡心、嘔吐、脘腹痞脹為主，病理表現則以胃和小腸黏膜炎癥、潰瘍等病變為主，病機為寒熱錯雜，脾胃氣機升降失常，斡旋失司而成痞證。治療以寒熱同調、消痞除滿為主。臨床常用半夏、甘草、生姜三個瀉心湯進行加減。這三個方劑均出自于《傷寒論》，為辛開苦降之代表方劑，均為針對證屬寒熱錯雜的“心下痞”而設。臨床表現以心下痞為辨證要點。

6.2 辛開苦降，治療口瘡 應用5-Fu類藥物及氨甲喋呤等化療時，患者可出現以口腔潰瘍為主要表現的消化道黏膜炎癥狀，中醫辨病屬“口瘡”范疇，部分病人可合并惡心、嘔吐、脘腹痞脹及腸鳴下利，病機為上熱下寒。治療以清上溫下為主，臨床常選用甘草瀉心湯、烏梅丸、三才封髓丹等等，此類方劑往往集大寒大熱于一身，清上熱，溫下寒，燮理陰陽，交通上下，以恢復寒熱失調的病理表現。

6.3 辛開苦降，治療泄瀉 應用5-Fu類藥物及伊立替康等化療時，患者可出現以腹痛、下利為主要表現的消化道黏膜炎癥狀，中醫辨病屬“泄瀉”范疇，部分患者可合并口腔潰瘍、惡心、嘔吐、脘腹痞脹等癥狀，病機為濕熱內蘊。治療以清熱利濕為主，臨床常選用三瀉心湯、黃芩湯、王氏連樸飲等，此類處方寒溫同調，清中焦之熱，燥氤氳之濕，如此則濕熱自去，脾升胃降，清濁復歸其本位，樞機運轉如常而諸證自消。

總之，化療藥物引起的消化道黏膜炎可表現為口瘡、惡心、嘔吐、脘腹痞脹及泄瀉等消化道癥狀的某一種或幾種，目前的指南治療仍以局部治療為主，在中醫整體辨證的基礎上，從脾胃病入手，運用辛開苦降法為主，對于臨床具有重要的指導意義。

［1］Peterson DE，Bensadoun RJ，Roila F.Management of oral and gastrointestinal mucositis：ESMO Clinical Practice Guidelines［J］.Ann Oncol，2011，22（6）：78-84.

［2］Lalla RV，Bowen J，Barasch A，et al.MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy［J］.Cancer，2014，120（10）：1453-1461.

［3］Stringer AM，Gibson RJ，Bowen JM，et al.Chemotherapy-induced modifications to gastrointestinal microflora：evidence and implications of change［J］.Curr Drug Metab，2009，10 （1）：79-83.

［4］Sonis S，Haddad R，Posner M，et al.Gene expression changes in peripheral blood cells provide insight into the biological mechanisms associated with regimen-related toxicities in patients being treated for head and neck cancers［J］.Oral Oncol，2007，43（3）：289-300.

（收稿：2015-12-01 修回：2016-02-20）

浙江省自然科學基金青年基金項目（No.LQ14H270001）、浙江省中醫藥科技計劃科研基金項目（No.2016ZA055）

浙江省中醫院腫瘤二區（杭州 310006）