癲癇發作心率變化的研究進展

王鳳蕓 徐敏★ 胡小偉 方琪

癲癇發作心率變化的研究進展

王鳳蕓 徐敏★ 胡小偉 方琪

癲癇發作影響自主神經功能調節，誘導心率變化。癲癇發作所致心率變化可能是癲癇發作的預警信號或標志物，可以預測癲癇發作的發生［1］。癲癇發作期和發作后期可以出現心率變化，甚至可以引起嚴重的心律失常，導致癲癇猝死［2］。起源部位不同的癲癇發作可能產生不同類型的心率改變，可能有助于癲癇部位的定位定側，癲癇灶的切除亦可能引發心率的變化。另外，抗癲癇藥物的應用與心率改變相關性較大。本文對癲癇發作心率變化的研究進展作一綜述。

1　癲癇發作與心率變化、心率變異性

1.1心動過速 癲癇發作時心動過速是指腦電圖上癲癇發作活動開始后心率＞120次/min［3］，全面性強直陣攣發作心率常增至120～150次/min，甚至高達200次/min［4］。據統計，大約80%～100%癲癇發作時伴有心動過速［4］；Opherk等研究發現，＞85%復雜部分性發作和強直陣攣發作癲癇發作時伴發竇性心動過速［5］。

心動過速可出現在癲癇發作活動放電前、放電中或放電后［6］。心動過速可出現在臨床發作和腦電發作開始之前，因此，其并非總是發生于癲癇發作的陣攣期。心動過速和癲癇發作的時間間隔約0.7～49.3 s，導致此現象可能的病理生理學機制可能是癲癇放電擴布至右側島葉皮層的時間不等［7］。

1.2心動過緩及心搏停止 癲癇發作時心動過緩是指腦電圖上癲癇發作活動開始后心率＜50次/min或R-R間期＞2.0 s，癲癇發作時心搏停止是指腦電圖上癲癇發作活動開始后R-R間期＞3.0s，發作期心搏停止的平均持續時間為20s。據統計，＜5.0%癲癇發作時出現心動過緩，癲癇發作時心搏停止發生率約0.3%～0.4%。

Leutmezer等研究發現，低于2%的癲癇患者癲癇發作時伴有心動過緩，這些癲癇發作通常起源于顳葉或額葉，可能更常見于男性患者及左側致癇灶患者［8］。心動過緩常出現于腦電圖發作開始后10～30s，尤其是發放擴布至雙側后，或與腦電圖發作同時出現。心率可逐漸減慢降至20～40次/min，亦可突然變慢。心動過緩通常持續10～30s，最長60s，大多數呈自限性，少數可進展至心搏停止。全部癲癇患者中，大約0.27%患者出現發作時心搏停止，其中約80%發生于顳葉癲癇，20%發生于顳葉外癲癇，迄今未見于全面性發作的癲癇患者［9］。

1.3心率變異性 心率變異性（HRV）是指逐次心跳瞬時心率不斷波動的現象，主要反映自主神經系統對心臟節律的調節［10］。心率的生理波動是靠三種不同頻率的固有振蕩器定義的，分別為0.25Hz的高頻、0.1Hz的中頻和低頻與0.05Hz的極低頻。心率變異性的三種頻率組分差異反映交感-迷走神經功能的平衡［11］。

心率變異性降低預測心臟疾病病死率增加，與致命性心律失常和心臟猝死風險增加相關［12］。Mukherjee等［13］研究認為，與控制良好的癲癇患者比較，難治性癲癇患者的心率變異性明顯更低。由此可見，通過心率變異性下降所反映的自主神經功能異常調節可能是癲癇猝死的一個誘發因素。慢性難治性癲癇患者心率變異性會更低，可能是由于副交感神經或迷走神經張力降低所致，導致患者更易發生心動過速，尤其是纖維性顫動，最終誘發癲癇猝死。癲癇患者心率變異性評估的意義在于可以根據其變化進行治療干預，避免某些抗癲癇藥物對心臟興奮性的有害影響，從而避免潛在的心律失常，尤其是癲癇猝死。

2　心率變化與癲癇猝死

2.1自主神經與心率變化 自主神經系統是外周傳出神經系統的一部分，調節內臟和血管平滑肌、心肌和腺體活動。由于內臟反射通常不能隨意控制，故名自主神經系統，又稱植物性神經系統，包括交感神經系統和副交感神經系統。交感神經活動在大多數癲癇發作中占優勢，表現為心動過速、呼吸急促、血壓升高、瞳孔擴大、出汗以及面部泛紅。從嬰兒期到成年期，強直-陣攣發作和顳葉或顳葉外起源的復雜部分發作常導致交感神經激活。然而，癲癇發作期副交感神經激活或交感神經抑制有時亦可占優勢，導致心率減慢，唾液及胃酸分泌增加，蠕動加快，瞳孔縮小，呼吸次數減少和血壓下降。

2.2心率變化與癲癇猝死 癲癇是常見的神經科疾病之一，全球患病率約3%。癲癇猝死占癲癇患者死亡的8%～17%［14］。癲癇猝死是指癲癇患者突然發生的不可預期的非創傷性、非溺水性死亡，伴或不伴發作的證據，排除記錄的癲癇持續狀態，且這些患者尸檢未發現死亡的一個結構學或毒物學原因［15］。心動過速性心律失常，心動過緩性心律失常，心搏停止，心房顫動，室上性心動過速，房室傳導阻滯常見于癲癇患者發作期，發作間期和發作后期。但這些心臟節律紊亂導致癲癇猝死機制不明確［16］。

研究表明，導致癲癇猝死的發作期心律失常包括心動過速性心律失常、心動過緩性心律失常和心搏停止。心動過速性心律失常可以演變成室性心動過速，最終發生室顫。心動過緩性心律失常和心搏停止見于局灶性癲癇患者。無論是迷走神經張力的突然增高，還是神經節后癲癇放電對心臟的影響，均可視為癲癇發作時心律失常的機制。因而，癲癇發作所致的心率變化及嚴重的心律失常與癲癇猝死密切相關。

3　心率變化與定位定側

3.1心率變化與定側 癲癇發作時心動過速在人類大腦半球的偏側優勢存在爭議［17］。直至2014年9月日本學者Kato在《Neurology》發表的研究結果證明，右側顳葉內側比左側顳葉內側癲癇發作更早出現心動過速［18］，其可能的機制是，右側大腦半球可能在調控交感神經活動上占優勢，而左側大腦半球可能在調控副交感神經活動上占優勢［19］。

顳葉特定的解剖結構島葉發揮重要的自主心血管調節作用，對島葉皮層電刺激時可以出現心率變化。Oppenheimer等學者腦深部電極研究發現，人類右側大腦半球占據交感神經主導地位，即刺激左側島葉皮層，出現減壓反射。減壓反射是指頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器興奮發放神經沖動，分別沿竇神經（加入舌咽神經）和主動脈神經（加入迷走神經）傳至延髓心血管中樞，使心迷走神經緊張加強，而交感神經緊張和縮血管緊張減弱，其效應是心率減慢，血管舒張，外周阻力減少，從而使血壓降低，故稱減壓反射（depressor response）；與之相反，刺激右側島葉皮層，出現加壓反射，其效應是心率加快，血壓升高，故稱加壓反射（pressor response）。

日本學者Kato研究表明，同右側顳葉發作比較，左側顳葉發作心率開始變化的平均時間要推遲20.7s，甚至左側大腦半球起始區癲癇發作無心率變化。這可以有兩種解釋：（1）左側大腦半球異常放電未通過胼胝體傳導至右側大腦半球引起交感神經激活。（2）左側大腦半球異常放電引起同側副交感神經激活，抑制心動過速的發生。因此，心率不變者心動過緩可能是左側顳葉內側癲癇發作有用的定側體征。

3.2心率變化與定位 心率變化不僅與癲癇發作定側有關，且與癲癇發作定位緊密相關。同顳葉以外癲癇患者比較，顳葉癲癇患者癲癇發作時心動過速更為明顯，且心動過速持續時間更長［20］。這一研究證明，顳葉特殊結構島葉皮層在中樞自主神經網絡方面發揮右側交感效應的主導作用，參與很多內在的調節系統，包括對心臟的控制［21］。同顳葉以外癲癇發作比較，由于距離近，顳葉癲癇放電傳播至島葉皮層速度更快，持續時間更長。因此，心率變化可用于癲癇發作的定位。

3.3心率變化與定位定側的性別差異 心率變化與定位定側密切相關，與性別差異的關系尚不清楚。A Kirchner提出，性別差異和半球單側不對稱對顳葉癲癇發作時心率調節具有不同的影響；研究結果表明，男性患者有自主神經心血管調節的半球偏側優勢。具體來講，即右側顳葉癲癇發作的男性患者在發作的早期有明顯的心率增加，而左側顳葉癲癇發作的男性患者以及所有女性患者未出現明顯的心率增加［22］。然而，Epstei等通過硬膜下雙側顳葉深部電極獲取不同的結果，即癲癇發作時心動過速與半球側別之間的對應關系無統計學意義。其推斷，癲癇發作時心動過速僅取決于異常放電的腦部結構的體積，而與發作起源或發作部位無關［23］。因此，癲癇發作時心率變化與定位定側的性別差異之間的關系尚不明確，還需深入研究。

4　抗癲癇藥物與心率變化

4.1抗癲癇藥物單藥治療對心率變化的影響 眾所周知，抗癲癇治療有可能阻止癲癇發作引起的自主神經系統調控心臟的不利影響。Hallioglu等研究發現，同對照組（不用抗癲癇藥物）比較，經丙戊酸、奧卡西平或苯巴比妥抗癲癇治療組患者的心率變異性更高，這也意味著癲癇猝死風險明顯降低。表明抗癲癇藥物治療抑制了交感神經的激活［24］。Hennessy研究表明，癲癇患者突然停用卡馬西平能夠導致睡眠中交感神經活動增加，心率變異性明顯降低，癲癇猝死風險增加［25］。Bengt等研究發現，拉莫三嗪能夠抑制延遲整流鉀通道，后者與癲癇猝死高風險緊密相關［26］。但抗癲癇藥物治療也能對自主神經系統調控心臟產生不利影響。Lino Nobili等報道闡明苯妥英鈉致心律失常性，尤其是在快速靜脈注射后，出現房室傳導阻滯和QT間期延長，從而導致癲癇猝死［27］。

4.2抗癲癇藥物單藥治療、多藥治療與癲癇猝死的關系 已有研究表明，抗癲癇藥物治療可能是癲癇猝死的直接或間接危險因素［28］。Nilsson等研究發現，與接受單藥治療的患者比較，口服3種抗癲癇藥的患者癲癇猝死的風險要高出8倍［28］。但另一項經154例尸檢證實的癲癇猝死大樣本病例對照研究顯示，缺乏治療是癲癇猝死的一個強有力危險因素［29］。一項回顧性隊列研究結果表明，與規范抗癲癇治療組比較，不依從抗癲癇治療方案的患者，其癲癇猝死風險增加3倍［30］。4.3癲癇灶切除與心率變化 在顳葉切除術后，癲癇患者交感神經心血管調節和壓力感受器敏感性下降，這可能是由于發作間期癲癇放電對調節心血管功能的皮質區的影響下降所致。成功的顳葉癲癇手術可能會通過減少交感神經調節的快速性心律失常以及反向調節嚴重的心動過緩來穩定癲癇患者的心血管功能。

綜上，自主神經系統參與調控癲癇發作的心率變化，導致嚴重的心律失常，甚至癲癇猝死。癲癇發作時心率變化可以提供定側定位價值，故早期識別心率變化，不僅可以預測癲癇發作的定位定側，且可以指導癲癇患者個體化藥物治療。規律足量且恰當的抗癲癇藥物或癲癇灶切除能夠控制癲癇患者的癲癇發作，提高心率變異性，避免心律失常的發生，從而預防癲癇猝死。

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