胸腺瘤多學科治療的研究進展

李健強（綜述） 蔣友華（審校）

胸腺瘤多學科治療的研究進展

李健強（綜述） 蔣友華（審校）

胸腺瘤是前縱隔常見的原發性腫瘤，人群總體發病率為0.13/10 萬。胸腺上皮性腫瘤分為胸腺瘤，胸腺癌及胸腺類癌。其中50%～60%的胸腺瘤患者伴有獨特的副腫瘤綜合征（重癥肌無力，純紅細胞性貧血，低丙球蛋白血癥）。胸腺癌及胸腺類癌是較少見的腫瘤［1］。胸腺瘤的最佳治療方法及預后主要根據masaoca臨床分期。外科切除仍然是胸腺瘤治療的主要方法，放化療也被廣泛應用作為輔助及維持治療的手段。本文對胸腺瘤多學科治療的研究進展綜述如下。

1　組織學分型

2004年世界衛生組織（WHO）發布最新的分型，提出胸腺上皮型腫瘤除包括胸腺瘤A、 AB、 B1、B2、 B3及胸腺癌，還包括胸腺神經內分泌性上皮腫瘤，具體分為分化較好的神經內分泌癌、典型類癌及不典型類癌、分化差的神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌及小細胞癌［2］。各型腫瘤所占比例：A型9%、AB型24% 、B1型13% 、B2型24 %、B3型15 %、胸腺癌15 %。大多數A型及AB型胸腺瘤分期為Ⅰ期或Ⅱ期。而大多數胸腺癌分期為Ⅲ期或Ⅳ期。胸腺瘤的10年存活率為A型97%、AB型95%、B1型92%、B2型81%、B3 型62%。胸腺癌為29%。根據以上結果結合多因素分析結果可以認為，WHO的分型具有獨立的預后價值［3］。

2　臨床分期

胸腺瘤的臨床分期由bergh和助手在1978年第一次提出。后來被wilkins和casltman修訂，最后由masaoka在1981年進一步闡明［4］。Masaoka分期是目前最為廣泛應用和最佳的預后預測指標［5，6］。通過該分期得出胸腺瘤10年的生存率各期分別為Ⅰ期88%、Ⅱ期70%、Ⅲ期57%、Ⅳ期38%。然而部分學者對這一分期也提出問題并建議更新這一分期系統［7］，為糾正這一分期中的問題，國際胸腺惡性腫瘤組織提出masaoka-kago分期分級系統［8］對masaoka分期進一步完善。

Yamakawa等［9］及Bedini等［10］研究者分別在1994年和2005年發布過胸腺瘤的TNM分期系統，由于其對masaoka分期的改進較小，因而未被廣泛接受。且胸腺瘤發生淋巴結轉移的幾率較小，且多發生于胸腺癌，因而TNM分期系統可能僅對于胸腺癌的分期有益。

3　治療

大多數Ⅰ期期胸腺瘤患者僅通過手術即可治療。50%的Ⅱ期患者和75%的Ⅲ期、Ⅳ期患者應聯合手術及輔助治療（包括放療）。Dettebek分析8個序列＞100例胸腺瘤患者認為，各期別（Masaoka分期）的平均切除率分別為Ⅰ期100%、Ⅱ期80%（43%～100%）、Ⅲ期47%（0%～89%）。Ⅳ期26% （0%～78%）。臨床研究［6］通過多因素分析顯示切除的完整性是一項獨立的預后因素。

3.1外科治療 胸腺瘤的主要治療是通過手術完整切除腫瘤及受累組織，達到最佳的腫瘤學根治目的，同時也是治療重癥肌無力的一種治療選擇。完全切除要求受累組織一并切除，這些組織結構包括心包、胸膜、肺、甚至大血管。1975 年masaoka等確定胸腺周圍前縱隔的脂肪組織中經常可發現胸腺組織，第一次提出胸腺擴大切除術的概念，作為一個治療選擇，這種方法是通過胸骨正中切開徑路，切除范圍從一側膈神經至另一側膈神經，從膈肌至甲狀腺包括胸腺間的前縱隔所有脂肪組織［11］。較多文獻報道各種不同的胸腺切除術方法，其共同點是盡可能達到完全切除，不同之處在于切除的胸腺周圍頸部及縱隔組織的程度。為盡可能多的切除胸腺組織，jarezaki等在1988年提出最大范圍胸腺切除術，其通過聯合頸部及縱隔入路方法切除所有外科可清除的頸部及縱隔的胸腺組織［12］。

隨著微創外科的的發展，胸腔鏡及達芬奇機器人技術的引入并日臻成熟，胸腺瘤也可以通過微創的方法切除。其中胸腔鏡下的胸腺腫瘤切除十分成熟，其包括各種手術入路、暴露方法以及特定設備的使用。如胸腔鏡輔助下左胸或右胸入路，左胸加右胸入路無頸部切口入路，劍突下入路及機器人手術，采用胸骨抬高或CO2人工氣胸的方式以方便暴露等［13］。完整切除腫瘤是胸腺瘤治療最重要的因素，因此采用微創治療仍必須以完整切除腫瘤為前提，有必要應中轉開胸。胸腺瘤切除中需采用絕對無瘤操作，故牽拉腫瘤要輕柔，不能用拉鉤直接牽拉或擠壓腫瘤，以免腫瘤破裂增加胸膜播散的風險。盡管胸腔鏡下胸腺瘤手術切口的大小可視具體情況而定，但大多數報道均為＜5cm切口。而腫瘤直徑平均為3.3～7.7cm。大多數報道認為適合胸腔鏡手術的胸腺瘤患者為masaokaⅠ期和Ⅱ期。Toker等［13］認為無論在術前還是術中發現腫瘤累及膈神經、無名靜脈或大血管均不適合行微創手術，中轉開胸率一般為0%～7.7%。近年來機器人手術作為微創外科的一個新亮點得到越來越廣泛的應用，Manrulli提出與傳統胸腔鏡手術比較，機器人手術有3個優勢：（1）提高器械的靈巧性，使血管及神經周圍的分離更安全。（2）高分辨率，三維實時視頻圖像提供最佳放大的手術野。（3）消除或明顯減小操作時的抖動，使操作手法更精準［14］。

研究表明胸腺瘤的完整切除可明顯提高局部控制率和長期生存率［15］，對于masaokaⅠ期和Ⅱ期的胸腺瘤患者，外科是具有最高治愈率的治療手段。kondo等［5］認為，胸腺瘤的完全切除是最重要的預后因素。Strobel［16］認為外科切除的完全性、Masaoka分期及WHO組織學分型與長期生存相關。而其他因素例如患者的年齡，性別，是否存在重癥肌無力及腫瘤大小與生存并無相關性。Rea等［17］認為完整切除胸腺瘤的生存率為81.8%，而不完全切除的生存率僅9.1%。Margaritora等［18］強調，完整切除、masaoka分期及WHO分型均明顯影響長期生存（單因素分析），但多因素分析中只有完整切除性與更好的預后相關。

3.2放療 由于胸腺瘤發病率較低，且需要行放療治療的患者也較少，因此放療的益處及并發癥尚不清楚。近來，基于治療指南的證據及meta分析的研究結果開始支持對于惡性胸腺瘤推薦使用放療［19］。對于腫瘤不完全切除的患者，以及局部進展的不可切除的患者，或對已完整切除的有侵襲性的腫瘤患者，放療可作為一種輔助治療且具有一定效果。新輔助放療的效果尚不明確。近年來回顧性研究表明，對于Ⅰ、Ⅱ期完全切除腫瘤的患者并不推薦使用輔助放療［20，21］。Monden等［22］研究認為對于Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤術后復發的患者，接受術后放療但仍復發的患者分別約8%和24%，而不接受放療復發的患者分別約29%和40%。koest等［23］meta分析認為，完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者中，術后放療并未明顯減少復發。kondo等［24］認為對于完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者，并不推薦放療作為預防復發（包括局部復發，胸膜播散或遠處轉移）的治療。對于不完全切除腫瘤的患者，推薦使用輔助放療（總劑量為66gy），復發率可從80%減少至40%［25］。局部復發通常采用手術切除，而對于不可切除的局部復發，放療是唯一可行的治療。為減輕對正常組織的損傷，三維適形放射治療，調強放射治療，呼吸門控技術已應用于胸腺瘤的放射治療。

3.3化療 胸腺瘤是對化療敏感的腫瘤。胸腺瘤的化療采用兩種方案。（1）新輔助化療：是對于初治不可切除的胸腺瘤（masaokaⅢ期或Ⅳa期），術前先予以化療，術后加做或不做放療。（2）根治性化療：是聯合放療對轉移性或不可切除胸腺瘤進行的一種治療。新輔助化療有多種方案，大多數為含鉑方案，其反應率為70%至100%不等［26，27］。輔助化療后切除率從36%至69%不等［28，29］。單純化療通常推薦用于不可切除的復發性腫瘤或播散轉移的胸腺瘤，化療方案采用單藥化療。基于胸腺瘤特性的靶向治療及生物藥品尚不推薦使用，較多針對局部進展期胸腺瘤的靶向藥物治療研究正在進行中，目前均無明確結果。

3.4綜合治療 綜合治療通常用于不適合立即切除的局部進展期胸腺瘤（masaoka分期Ⅲ期、Ⅳa期）。masaoka分期為Ⅲ期及Ⅳa期的胸腺瘤治療較為困難，但由于腫瘤具有惰性的生物學行為，這類腫瘤患者在未手術的情況下長期生存仍是可能的。對于胸腺瘤，完全切除一直作為一個獨立的預后因素，因此包含手術的多學科綜合治療越來越多被應用。Okete等近來提出對于早期胸腺瘤可預期其疾病特異性長期生存，且對于局部進展期胸腺瘤術后聯合放化療，仍有長期的疾病特異性生存［30］。

綜合治療的目的是提高完全切除率并減少術中腫瘤播散的風險。術前聯合放化療加根治性手術，加或不加用術后輔助放療這種治療模式可有最佳的無病生存期。wrigt等在一項大型研究中報道，鉑類加依托泊苷方案化療加同期放療（劑量從33～49gy）可獲得100%的疾病控制率（40%的反應率與60%穩定率）［31］。另外新輔助化療能提供一個觀察時間來評價化療的反應性，再選擇手術可切除的患者予以手術或進行根治性放療（60～66gy）。對于胸腺癌，考慮其診斷時已處于局部進展期，主要的治療方法通常是術前化療加手術再加術后放療或根治性放化療。較多研究顯示，對于完全切除或不完全切除術后加做放療的生存率范圍是82%～66%［32］。

4　小結

盡管胸腺瘤具有惰性特征，在細胞學表現上較為溫和，但所有的胸腺腫瘤均可能有惡性的生物學行為。Masaoka分期是目前被廣泛接受的分期標準，其是一個較好的預后判斷指標。胸腺瘤最佳的治療方法應當根據分期確定。外科手術仍是最為重要的治療方法，是否完整切除成為最為重要的一個預后因素，因此盡可能將腫瘤完整切除。越來越多的Ⅰ期及Ⅱ期的患者采用微創手術治療。對Ⅱ期和Ⅲ期患者，是否行術后放療目前仍存有爭議，但對于腫瘤未完整切除的患者，行術后放療可以獲益。由于胸腺瘤對于放化療具有中度的反應率，因而可采用多學科治療包括術前化療，術后放療和（或）化療，這也有助于提高腫瘤切除率，有助于改善進展期胸腺瘤患者的生存。目前胸腺瘤和胸腺癌在治療上幾乎相同，但越來越多的證據表明，兩者無論在臨床表現、形態學、功能及遺傳學等方面均具有不同的特點，需探討兩者不同的治療方案。同時也期待胸腺腫瘤的治療進入個體化。

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