PET標準化攝取值與腫瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表達關系的研究

王莉 潘艷東 鄧輝

PET標準化攝取值與腫瘤增殖核抗原Ki67及PCNA表達關系的研究

王莉 潘艷東 鄧輝

Ki67、PCNA是一組與腫瘤細胞增殖相關的核抗原，與多種腫瘤的分期、預后有關。SUV值(Standard uptake values，標準化攝取值)是反映18F-FDG-PET對正常組織和腫瘤組織的葡萄糖糖代謝攝取差異的半定量分析法，通過SUV值間接反映腫瘤細胞增殖特性一直受到人們的關注。本文就PET SUV值與增殖核抗原Ki67及PCNA表達關系作了較詳細的闡述，并指出開展多中心研究及開發更能反映腫瘤增殖特性的示蹤劑對進一步了解腫瘤細胞增殖特性具有指導意義。

正電子發射層計算機斷層顯像；18F-氟-脫氧葡萄糖；標準化攝取值；Ki67；PCNA

細胞的增殖與腫瘤的發生、浸潤及轉移密切相關。臨床上有關增殖核抗原在腫瘤組織中的表達及意義等的研究已相對較為成熟。PET(Positron emission tomography)是20世紀90年代迅速發展起來的正電子發射體層顯像裝置，其SUV值是一種反映PET葡萄糖代謝率的半定量分析法。對于表示腫瘤增殖相關的抗原與其在腫瘤代謝的關系尚存爭議，PET SUV值與增殖核抗原Ki67、PCNA表達的關系一直受到人們的關注。本文就增殖核抗原Ki67、PCNA表達與PET/CT SUV值關系進行綜述如下。

1 增殖核抗原Ki67、PCNA在癌組織中表達及意義

Ki67抗原是1983年由Gerdes J發現的，是一種增殖細胞有關的核抗原。分子量為345 ku和395 ku，是目前較為肯定的核抗原標志物。其功能與絲分裂有關，存在于細胞周期除G0期以外的所有階段，其半衰期短，脫離細胞周期后迅速降解，被廣泛的應用于測定各種腫瘤的增殖活性，也是影響腫瘤預后的因素[1-2]。研究[3-8]發現Ki67在鼻咽癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌等幾乎所有腫瘤組織中存在高表達，其中與鼻咽癌的遠處轉移、臨床分期，乳腺癌腫瘤大小及淋巴轉移數目，肺癌、食管癌、結腸癌的分化程度，宮頸癌鱗狀上皮細胞增生等密切相關。

PCNA(增殖細胞核抗原，proliferating cell nuclear antigen)是1978年Miyachi發現的，存在于細胞核內DNA多聚酶的輔助蛋白。分子量為(Mt)36 000，在正常增殖和轉化的細胞中，G1晚期大幅度增加至S期達頂峰，M期及靜止期達到最低水平，具有調節DNA合成和引起細胞增殖的功能，其在細胞核內陽性表達的高低與細胞增殖活性密切相關，可有效的評價細胞的增殖狀態[9-10]。研究[11-15]發現：PCNA在頭頸部腫瘤、胸腹部腫瘤等多處腫瘤中存在著高表達，其中與鼻咽癌、食管癌、周圍型肺腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌等多種腫瘤的臨床分期、病理分化程度及預后等有相關性。

2 PET SUV值與增殖核抗原Ki67、PCNA關系的研究

研究[16]發現肺癌的18F-FDG攝入水平提高與腫瘤的抑癌基因(Rb，p16，p27 and p53)異常有關，可能原因是這些抑癌基因的異常，引起了腫瘤增殖的加速，從而引起肺癌組織對FDG攝入的增加。由于PET SUV值能反映惡性腫瘤組織與正常組織葡萄糖代謝攝取的不同，通過FDG攝取的葡萄糖半定量分析，可間接反映惡性腫瘤癌基因的相關表達。2.1 PET SUV值與Ki67抗原關系的研究研究表明：Ki67抗原高表達與直腸癌，非小型細胞肺癌，食管癌等惡性腫瘤的生物學行為和預后密切相關。Riedl CC[17]通過對90例直腸癌手術后肝轉移患者相關癌基因表達及18F-FDG-PET SUV值的分析發現：SUVmax與癌基因Ki67(P＝0.026)、p53(P＝0.024)的高表達有相關性，但與癌基因p27，BCL-2無相關性，以SUV＝5.7為界值，低SUV值較高SUV值患者的生存率高(P＝0.014)。在非小型細胞肺癌[18]中，Ki67抗原表達與18F-FDG的攝取成正相關，可能與非小型細胞肺癌乏氧細胞在低氧狀態下細胞的無限增殖有關。穆殿斌等[19]通過對56例食管癌患者的FDG的攝取與Ki67抗原標志的研究發現：56例患者食管癌組織中Ki67均陽性表達，Ki67與食管癌臨床分期有明顯相關性，而與病理類型無明顯變化相關性，SUV值與Ki67的表達有正相關性，Ki67表達量越高，腫瘤組織的SUV值就越高(r＝0.78，P＝0.000 1)，SUV值可以間接評價食管癌細胞的增殖能力。Jacob R[20]亦通過14例鱗狀上皮細胞癌發現：Ki67抗原與PET SUV值的表達成正相關(r＝0.83，P＜0.01)，從而得出Ki67是顯示與鱗狀上皮細胞癌預后有關的癌基因。

2.2 PET SUV值與PCNA抗原關系的研究劉方穎等[21]通過30例術后經病理檢查證實為非小型細胞肺癌患者的18F-FDG-PET顯像發現：正常肺組織肺泡細胞PCNA表達陽性百分數(即PCNA指數)均小于5%，而肺癌細胞PCNA指數為(49.49±21.24)%，PCNA指數與SUV有明顯的相關性(r＝0.826，P＜0.01)，PCNA表達高的肺癌細胞有高的18F-FDG攝取趨勢，隨SUV值及PCNA指數的升高，肺癌出現復發和轉移的概率升高，且與未出現復發和轉移者之間差異有高度統計學意義(P＜0.01)。Zhang ZJ等[22]研究PET在評價82例經手術切除的非小型細胞肺癌生物學因素的價值中發現：PCNA表達陽性及p53過表達的患者，其SUV之間差異有高度統計學意義(P＜0.01)。

不同示蹤劑在PET中顯像與PCNA抗原關系的研究亦有類似的報道，Naoya Sato等[23]分析了13例經病理組織學確診的惡性神經膠質瘤11C-mt(11C-methionine，11C-甲硫丁氨酸)PET顯像與PCNA表達關系，結果：低分化惡性神經膠質瘤PCNA陽性表達率為：0.1%～40.5%，其平均11C-mt標準化攝取率(differentialuptake ratio，DUR)為(15.5±6.0)%，高分化惡性神經膠質瘤PCNA陽性表達率為：20%～70%，其平均DUR率為(39.9±17.5)%，二者之間差異有高度統計學意義(P＜0.01)。

但亦有學者報道PET SUV值與Ki67、PCNA等增殖核抗原無相關性，Okada J等[24]析了20例經病理組織學確診的頭頸部惡性腫瘤的PET顯像，所有患者均行2次PET檢查(1次為治療前，1次為治療后1個月復查)，結果發現無論治療前、后，PET SUV值與PCNA等增殖核抗原均無相關性。Marinke Westerterp等[25]亦得出相同的結論，在26例經病理組織學確證的食管腺癌中，治療前PET FDG攝取與Ki67等增殖抗原無相關性。Buck等[26]在胰腺癌的研究中發現PET18F-FDG的異常攝取與增殖核抗原的表達異常無相關性。究其原因可能為腫瘤對18F-FDG攝取取決于腫瘤細胞活性而不是增殖特性[27]。

3 結語

通過PET的半定量分析法間接反映腫瘤細胞增殖特性理論上是可行的。但由于臨床上有關SUV值與增殖核抗原相關性報道的病例數少，且腫瘤對示蹤劑18F-FDG的攝取是否取決于腫瘤細胞增殖特性等機制不明確，二者之間的關系尚有較多爭議。今后的研究方向是：開展多中心、大規模臨床實驗及開發更能反映腫瘤增殖特性的示蹤劑，為明確二者之間的關系及進一步了解腫瘤細胞增殖特性提供指導。

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Ki67 and PCNA are a pair of nuclear antigen related to tumor cell proliferation，concerning the stage and prognosis of various cancers.Standard uptake value(SUV)is a sem i-quantitative analysis method to respond the metabolic uptake differences of18F-FDG-PET on normal tissues and tumor tissues.SUV indirectly expressed tumor cell proliferation has always been the common concern.The paper elaborates the relation between PET SUV and proliferating tumor nuclear antigen Ki67 and PCNA expression，pointing out the guiding significance of launching multi-center studies and developing tracer material w ith better tumor proliferation characteristics for further understanding tumor cell proliferation.

Positron em ission tomography；18F-Fluordeoxyglukose；Standard uptake value；Ki67；PCNA

2015-05-11)

1005-619X(2016)01-0017-03

10.13517/j.cnki.ccm.2016.01.007

510515廣州軍區廣州療養院(王莉)；510500廣州市白云區人民醫院綜合科(潘艷東)；510515廣州市民政局救助站衛生科(鄧輝)

作者單位：潘艷東