活血化瘀法用于絕經后骨質疏松癥文獻綜述

沈家峰 任 潔 盧建華

活血化瘀法用于絕經后骨質疏松癥文獻綜述

沈家峰 任 潔 盧建華

絕經后骨質疏松癥；活血化瘀法；綜述

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是原發性骨質疏松癥最常見的一種，是指女性在絕經后內分泌功能失調，引起雌激素水平下降，骨丟失增加導致的疾病，中醫并無骨質疏松癥的概念，但根據其臨床表現可將其歸于“骨枯”、“骨痿”等范疇。早在《素問·痿論》中就提出：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿。”該病證型主要分為腎精不足證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛、氣滯血瘀四型。該病以往多從“虛”證著手，雖有活血化瘀之法也只將其作為輔助治療。杜曉麗等[1]通過對PMOP的中醫證型分布規律的研究，發現上述四型中氣滯血瘀型占比較多。同時，大量研究[2-4，30]表明，單味或復方的活血化瘀藥在治療PMOP上具有一定的療效。本文將對近幾年活血化瘀法在PMOP的研究進展進行論述。

1 血瘀與骨質疏松癥的理論探討

早在先秦時期中醫即認為老年女性具有“多虛多瘀”的特點。《素問·上古天真論》有“女子七歲……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天葵竭，地道不通，故環形而無子也。”的說法。《靈樞·本藏》提出：“血和則經脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關節清利矣。”《靈樞·營衛生會》曰：“老者之氣血衰，其肌肉枯”都闡釋了氣血對骨骼強健、肌肉濡養的作用，若血脈不和、氣血虧虛凝滯就會導致關節滯澀、肌肉枯槁無力。《景岳全書》也提到“凡人之氣血，猶源泉也，盛則流暢，少則壅滯，故氣血不虛則不滯，虛則無有所不滯也。”王清任在《醫林改錯》也說“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留于瘀。”絕經后女性蓋因絕經后體虛氣虧無力鼓動血行，血不行則脈絡不利，阻之為瘀；同時，又伴血海虧虛，脈道不暢，滯澀于骨節而為瘀。清代的唐容川也提到：“瘀血在經絡臟腑之間，則周身作痛……，所謂痛則不通也”，氣為血之帥，血為氣之母，氣虛無推動之力則血瘀，根據“不通則痛，痛則不通”的中醫理論，表明血瘀是PMOP的一個重要因素。絕經后骨質疏松癥患者臨床上的全身骨、關節疼痛都有“瘀血”的表現。

2 血瘀與絕經后骨質疏松癥的臨床研究

2.1 血瘀與雌激素的關系 現代醫學認為，絕經后婦女卵巢生理功能減退，雌激素分泌下降是導致PMOP的一個重要原因。雌激素的下降會引起人體血液流變學和血管微循環方面的異常，這些會導致患者血液表現為黏、濃、聚、凝的狀態，也就是所謂的“血瘀”。目前研究表明，雌激素或通過紊亂血脂代謝，或影響內皮細胞的功能，或改變血漿纖維蛋白原水平，導致血液動力學的改變，從而引發血瘀狀態。

2.1.1 血脂代謝與雌激素 崔尊建等[5]研究表明，雌激素水平的改變可以通過多種途徑對脂質代謝造成影響，進而引起血瘀。在實驗動物研究方面，國外研究者對卵巢切除術后大鼠的血液成分進行分析發現，去卵巢大鼠血中的總膽固醇、低密度脂蛋白水平顯著升高[6]。王艷等[7]通過對去卵巢大鼠給予雌激素替代療法后發現，與單純去卵巢組大鼠相比，予雌激素治療的實驗組低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯及動脈粥樣硬化指數未出現明顯的升高。在臨床方面，梁榮偉等[8]通過對76例婦女臨床研究提出絕經后婦女與圍絕經期和絕經前期相比，由于雌激素水平的下降，血脂中的低密度脂蛋白、總膽固醇等指標明顯升高，而高密度脂蛋白水平則相對降低。李晶等[9]在對168例絕經后婦女研究發現，與健康組相比，隨著血清性激素水平的下降，觀察組高密度脂蛋白明顯降低。田蕾[10]則對63例急性腦梗死的女性患者研究發現，絕經后腦梗死患者的雌二醇水平與血膽固醇、甘油三酯等呈負相關。血管內脂質代謝的異常，會引起血管內血液流變學的相應變化。如高水平濃度的低密度脂蛋白會導致血小板的聚集，進一步導致血管腔變窄，血液流速降低。血液中的脂質代謝異常所引起的病理變化中醫里稱之為“濕濁”，“濕濁”積久成“痰凝”，停于脈道，則影響氣血運行，最終導致血瘀。

2.1.2 內皮細胞與雌激素 雌激素還可以通過調節血管內皮細胞分泌的血管舒張活性因子（NO、PGI2等）和血管收縮因子（內皮素、血管緊張素Ⅱ等）影響血管內皮細胞功能[11]。現代醫學證明，NO具有松弛血管平滑肌、下降外周阻力和擴血管作用[12]。雌激素能使促NO有效表達，從而提高血管舒張性，改善血液局部高凝狀態，加快血液循環，改善組織缺氧缺血狀態來發揮保護心血管、改善局部微循環血瘀的作用。雌激素還可以促進PGI2的合成，抑制血小板凝集達到抗血栓作用，并可將內皮素保持在較低水平。內皮素是內皮細胞產生的主要縮血管因子，在正常狀態下的血漿中含量較低，并在體內降解緩慢，這樣可以維持血管的緊張性。王斌[13]通過單盲法對64例住院病人研究發現，內皮素水平會隨著雌二醇的下降而顯著升高。絕經期婦女雌激素水平下降會引起內皮素含量的升高，從而引起強烈的縮血管作用，導致血液濃縮，黏滯。李鑫輝等[14]研究發現，降低組織中內皮素的水平，可以改善血液流變，調節血管內皮功能，心肌缺血再灌注損傷等作用。因此，雌激素也能夠從調整內皮素的表達來改善或緩解血瘀證的微循環異常。

2.1.3 血漿纖維蛋白原與雌激素 孫宗娟等[15]曾發現更年期后婦女血漿纖維蛋白原增高明顯，引起紅細胞的聚集，這會使血漿和全血黏度增加，減慢血流速度。賈亞丹等[16]通過對63例冠心病患者與53例非冠心病患者的對比研究發現，雌激素水平與血漿纖維蛋白原水平呈負相關。而持續的雌激素替代療法則可降低血漿纖維蛋白原水平，降低血漿黏度，起到保護血管作用。

2.2 血瘀與骨質疏松的關系 骨質疏松癥的病理變化是骨小梁變細、數目減少，引起微小血管的繼發損傷，造成骨內淤血[17]。淤血可由血瘀發展而來，因骨結構的密閉性，血瘀時容易導致骨內高壓，伴隨雌激素的降低后更容易改變骨內的血液流變學，使血行滯緩，黏稠度增高，加重血瘀狀態。血瘀又導致局部骨組織缺血缺氧，全血黏滯導致血液中的營養物質不能充分輸布到相應骨組織中，血瘀日久，停滯不散則引起骨質疏松。骨小梁變細、減少容易引起骨折，而骨折又會并發骨內微血管破裂出血，形成血竇，骨營養代謝障礙又導致骨內廢物堆積，引起血竇內壓力增高，痛覺神經受到刺激則表現為骨質疏松癥的“痛”[18]。骨內血瘀容易引起骨質疏松癥，而骨質疏松癥又會加重血瘀狀態，這種惡性循環，延長了絕經后骨質疏松癥患者的治療周期。

近十幾年來，臨床觀察發現許多絕經后骨質疏松癥的患者，除了關節痛等明顯臨床表現外尚有其他瘀血表現。早在1999年，謝林等[19]采用系統聚類法對206例PMOP患者進行臨床癥狀調查發現大多數患者有舌下脈絡曲張、舌黯伴瘀斑、皮膚黏膜瘀斑、脈澀等血瘀證的表現。而國外研究也發現冠脈、腦血管、周圍血管等病變與骨質疏松也有一定的聯系[20]。

3 活血化瘀藥在PMOP的應用

該病常規治療：（1）改善日常生活方式；（2）合理飲食調理；（3）藥物治療：補鈣、補充維生素D等改善骨強度；雌激素、降鈣素、二磷酸鹽等抑制骨吸收；甲狀旁腺激素、他汀類降脂藥等促進骨形成[21]。中藥在防治骨痿上有著悠久的歷史，凡觀歷代醫家治療骨痿多從腎虛著手，但中醫“急著治其標，緩者治其本”原則，石印玉等[22]提出，骨質疏松發展到疼痛階段，瘀阻為主而腎虛為次，應以活血化瘀為主，補腎扶正為輔。現代醫學研究證明，活血化瘀中藥主要通過降低血漿內皮素、改善血液循環，調節骨代謝，類性激素樣作用等緩解PMOP患者的臨床癥狀[23]。

3.1 活血化瘀藥與微循環 余天泰[24]通過400例臨床病人的實驗對比發現活血化瘀藥可以通過降低血漿內皮素，升高NO濃度從而改善血管內皮功能。活血化瘀藥中的川芎和丹參可以對血小板的聚集產生有效的抑制作用，能降低血小板活性，解除紅細胞聚集狀態，從而促進血液黏稠度的下降，擴張血管，降低血管外周阻力來改善微循環，緩解患者舌下脈絡曲張、改善瘀斑瘀點等血瘀證的臨床表現。姚富等[25]研究發現，運用活血化瘀藥能夠明顯降低血液中血小板α顆粒膜蛋白-140（GMP-140）的值，從而降低血栓前狀態的發生，預防“血瘀”的出現。張君利等[26]通過三七復方納米顆粒抑制血栓機制的探究發現，三七復方納米顆粒可以促進PGI2含量的增加，改變花生四烯酸的代謝途徑，產生抑制血小板聚集的作用，達到抗血栓效果。張宏宇等[27]通過對高脂大鼠靜脈注射紅花黃色素的研究表明紅花黃色素不僅具有降低大鼠血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白降血脂的水平作用，還能抑制血小板聚集，降低纖維蛋白原含量。

3.2 活血化瘀藥與骨代謝 除中藥湯劑外，活血化瘀藥單藥提取物，例如丹參酮、三七總皂苷等治療PMOP也有較好的療效。研究表明，丹參酮不僅可以作用于破骨細胞前體前列腺素E2來抑制骨吸收，還能抑制RANKL表達和誘導核轉錄因子的表達，并通過干擾肌動蛋白來抑制骨吸收[28]。張新樂等[29]通過高脂大鼠骨脛骨上段形態的研究表明，丹參酮能增加骨小梁面積、體積和數量，提高骨干重量，可以預防松質骨顯微結構的破壞，抑制破骨細胞的活躍，促進成骨細胞的活性。丹參注射液能提高成骨細胞堿性磷酸酶活性，此外張曉等[30]還發現，丹參注射液能夠促進骨鈣素生成，提高鈣離子濃度，促進成骨細胞的分化與增殖。有研究證實三七總皂苷具有抗氧化、抗炎、類激素等生物活性，也能提高血清堿性磷酸酶水平，提高骨密度與骨強度[31]。郭福[32]研究發現，三七總皂苷能夠通過抑制炎性因子IL-6的表達而增加骨形成，減少骨吸收，達到治療骨質疏松的作用。杜原瑗等[33]通過對骨質疏松骨折大鼠的研究發現，牛膝竹節參皂苷聯合松脂醇可以有效降低大鼠血清堿性磷酸酶與骨鈣素含量，提高護骨素的基因表達，抑制破骨，促進骨形成。

3.3 活血化瘀藥與類激素樣作用 研究表明，活血化瘀藥還具有擬雌激素作用。陳春等[34]采用轉基因酵母法對10余種中藥進行雌激素活性測試后發現紅花、牛膝、丹參等的雌激素活性較高。許兵等[35]通過對去勢大鼠血清雌激素的研究發現，補腎活血藥能夠提高去勢大鼠的雌激素水平，促進骨形成，提高骨量，達到預防骨質疏松的療效。

由上可以看出，活血化瘀藥不僅可以改善雌激素下降所引起的血瘀狀態，也能調節骨代謝過程，甚至可以起到激素代替治療的作用，從而緩解絕經后骨質疏松癥患者的臨床癥狀。

4 活血化瘀治療PMOP的可行性與面臨的問題

我國是一個人口大國，隨著人口老齡化的不斷加重，PMOP的發病率也在不斷上升，在醫療水平比較先進的歐美等國家，PMOP的發病率也同樣很高，曾有報道稱絕經后骨質疏松癥并發骨折的幾率與冠心病相當，同時，確診患者也不一定能得到正確適合的治療。PMOP無論是在預防上還是在治療上都是一個長期的過程。無論是活血化瘀湯劑還是單味藥物提取物在治療絕經后骨質疏松癥上都具有一定的療效，相對于西藥而言，中藥治療更體現了整體觀念，除了改善絕經后骨質疏松癥患者骨質的“疏”與“痛”，還能調整血脂，改善血管微循環等情況。不過由于歷代醫學大多從腎肝脾著手，活血化瘀在臨床應用上仍受到很大的拘束，臨床研究樣本仍不夠充足，對絕經后骨質疏松癥患者藥物治療后的隨訪也不是很完善，這些都需要進一步解決。

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（收稿：2016-01-20 修回：2016-03-08）

浙江省科技計劃項目（No.2015C37092）

浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（杭州 310053）

盧建華，E-mail：lujianhua@163.com