膝骨性關節炎發病主要危險因素Meta分析

洪俊毅張小春許冠華

膝骨性關節炎發病主要危險因素Meta分析

洪俊毅1張小春2許冠華3

膝骨性關節炎；危險因素；Meta分析

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是嚴重影響中老年人生活質量和獨立生活能力的主要疾病之一，現已成為成人主要的致殘原因[1]。近些年來，膝骨性關節炎的病因學得到了很多學者的關注[2]，同時進行了大量的研究，取得了長足的進展。為進一步從整體上研究膝骨性關節炎流行病學方面的病因，本研究通過對國內十二個有關膝骨性關節炎危險因素的病例對照研究結果進行Meta分析，試圖探討目前我國人群膝骨性關節炎發生的主要危險因素，并估計其相對危險度，為早期預防提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機文獻檢索（PubMed、中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻檢索數據庫、萬方科技期刊全文數據庫等數據庫等）和文獻追溯方法，以“骨性關節炎（osteoarthritis，OA）、膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）、危險因素（risk factor）”等作為關鍵詞，收集國內外1990年—2015年間公開發表的關于我國人群膝骨性關節炎發病危險因素的研究論文文獻資料。

1.2 文獻納入標準 （1）1990年—2015年間國內外公開發表的關于我國人群的膝骨性關節炎發病危險因素的分析性流行病學研究；（2）各文獻研究的問題和方法相似：都是關于膝關節骨性關節炎危險因素的病例對照研究；（3）原始數據能夠提供OR值及95% CI，或可以轉化OR值及95%CI；（4）暴露的相關定義基本相似；（5）語言為中英文。

1.3 文獻排除標準 （1）除膝關節外的其它骨性關節炎；（2）重復發表的文獻；（3）無明確的病例診斷標準及病例組、對照組來源的文獻；（4）數據不全或無原始數據，不能提供OR值及95%CI的文獻；（5）特殊職業人群的研究資料；（6）綜述、科普、觀點類文章。

1.4 文獻質量評價 由兩名評價者分別進行獨立檢索文獻，并閱讀文獻及摘要，根據納入、排除標準進行資料的選擇，提取用于Meta分析的主要內容。采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）標準，對納入的文獻進行質量評價，其總分共計9分，0～4分為低質量研究，5～9分為高質量研究。資料提取和質量評價中如有爭議，則請相關專家討論。

1.5 統計分析 閱讀文獻，按Meta分析的要求整理數據，建立數據庫，并核校數據。對不同數據類型，全部轉換為OR值及95%CI的形式。采用Cochrane協作網提供的RevMan5.2統計軟件生成的森林圖進行上述描述并繪制漏斗圖評估發表偏倚。計數資料采用比值比（OR）為分析統計量，各效應量均以95%可信區間（CI）表示。異質性檢驗中若P＞0.05，則選用固定效應模型，否則選用隨機效應模型。文獻的發表偏倚由RevMan 5.2軟件生成的漏斗圖來識別，漏斗圖橫坐標為OR值，縱坐標為OR值自然對數的標準誤，漏斗圖基本對稱，則說明發表偏倚已得到了有效控制。

2 結 果

2.1 納入文獻基本情況 檢索后共獲得33篇相關文獻，按照納入標準與排除標準進行初篩和全文篩選，最終納入文獻12篇[3-14]，其中11篇雜志文獻，1篇會議文獻，均為國內中文病例對照研究，文獻質量評分均在5分以上，共計12項研究。入選文獻研究累計病例13 695例，其中病例數4754例，對照組8941例，研究時間范圍2005年—2015年，涉及的地區有廣東、上海、湖南、新疆、哈爾濱等10個省、自治區和直轄市。

2.2 膝骨性關節炎各危險因素的Meta分析結果 高強度運動及經常負重是膝骨性關節炎發病的主要危險因素（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72；OR=6.11，95%CI：4.02～9.28），而潮濕陰暗環境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）、盤坐習慣（OR=4.63，95%CI：2.98～7.19）、膝關節既往史（OR=3.40，95%CI：3.07～5.21）、膝關節外傷史（OR=3.75，95%CI：1.09～12.90）、絕經（OR=3.16，95%CI：1.02～9.80）、女性（OR=2.61，95%CI：2.61～2.62）、家族史（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）及BMI（OR=1.68，95%CI：1.34～2.10）亦是膝骨性關節炎發病的危險因素。同時各危險因素的meta分析漏斗圖基本對稱，未出現發表偏倚。見表1。

表1 各危險因素OR及95%CI值比較

3 討論

骨性關節炎是以關節軟骨局灶損傷，伴有骨贅形成、軟骨下骨的改變、韌帶松弛、關節周圍肌肉萎縮、滑膜炎癥和關節囊增厚等為特征，最常發生于膝關節，造成膝關節疼痛、僵硬甚至失用，因此如何早期預防膝骨性關節炎就顯得尤為重要。本研究通過對膝骨性關節炎發病主要危險因素進行Meta分析，發現高強度運動、經常負重、潮濕陰暗環境、盤坐習慣、膝關節既往史、膝關節外傷史、絕經、性別、家族史及體質量超重等為我國人群膝骨性關節炎發病的主要危險因素，這與國外文獻報道基本一致[15]。

關節負重與運動對于成人正常關節軟骨組成及結構是必需的，當負重的強度和頻率超出或低于此范圍的時候，比如高強度運動（OR=6.79，95%CI：4.74～9.72）、經常負重（OR=6.11，95%CI：4.02～9.28）、盤坐習慣（OR= 4.63，95%CI：2.98～7.19）及體質量超重（OR=1.68，95% CI：1.34～2.10）等，破壞了軟骨細胞、細胞外基質以及軟骨下骨降解和合成的耦聯，導致軟骨組成與超微結構發生變化而發生骨性關節炎[16]。而體質量超重患者體內代謝水平異常，包括血液中的脂肪細胞因子、肥胖相關的糖類和脂類代謝異常以及慢性炎癥，異常的代謝導致軟骨代謝功能失調，從而亦引起骨性關節炎的發生、發展。再者潮濕陰暗環境（OR=5.15，95%CI：2.34～11.31）可使膝關節自身免疫力下降，增加了骨性關節炎的易感性。所以，預防膝骨性關節炎的關鍵在于保護膝關節，避免過度運動及負重，控制體質量。

眾多流行病學研究顯示，骨性關節炎患者女性多于男性，尤其是絕經后女性。婦女絕經后骨性關節炎發病率的迅速增長提示性激素，尤其是雌激素的缺乏可能是骨性關節炎的全身性易感因素[17-18]。本研究中，絕經及女性因素的OR分別為3.16、2.61，95%CI分別為1.02～9.80、2.61～2.62，因此進入絕經期的婦女更應該愛護膝關節，加強預防，早期診斷及早期治療。目前有研究發現絕經骨性關節炎患者血清雌二醇（E2）明顯低于正常水平[19]，血清Ⅱ型膠原羧基端端肽（CTX-II）明顯高于正常水平[20]，這可為早期骨性關節炎的診斷和治療提供參考。

早在20世紀40年代，人們通過對Heberden's結節遺傳性的研究，已經開始認識到遺傳因素在骨性關節炎發病中的重要作用。研究表明，骨性關節炎的發病呈家族性，遺傳因素（OR=1.80，95%CI：1.32～2.45）在其發病過程中起到了相當重要的作用，可能參與其中的基因包括Ⅱ型前膠原基因（COL2A1）[21]、維生素D受體（VDR）基因[22]、瘦素受體（LEPR）[23]、雌激素受體-α （ERα）、胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、轉化生長因子-β（TGF-β）、軟骨基質蛋白（CRTM）和白細胞抗原（HLA）基因等。基因在骨性關節炎發病的作用可以是由編碼關節軟骨大分子成分的一個或多個基因突變引起，亦可能是一種基因的改變影響到已知的危險因素，如絕經、肥胖等。因此利用基因多態性與骨性關節炎易感性，可為骨性關節炎的早期診斷提供依據。而利用特定的基因轉移載體如反轉錄病毒載體、腺病毒載體、脂質體載體等，可對骨性關節炎進行基因治療。

雖然本研究嚴格按照Meta分析的方法進行，但仍存在不足之處，比如僅對納入研究中關注程度較高的危險因素進行分析，而對部分危險因素未予以評價，部分研究樣本量較小，代表性較差，這在一定程度上影響了研究結果的準確性。因此，研究結果還需要更大更多樣本、更嚴謹的病例對照研究進一步證實。

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（收稿：2015-12-29 修回：2016-03-01）

1浙江蕭山醫院骨科（杭州 311202）；2浙江大學第一附屬醫院急診外科（杭州 310003）；3杭州市蕭山區第一人民醫院（杭州 311200）

洪俊毅，Tel：13735525815；E-mail：hongjunyi2008@163.com