細胞周期蛋白與胃癌相關性的研究進展

康爭春， 李　勃， 蔡　慧， 馬立業*

1.第二軍醫大學長海醫院普通外科， 上海　200433 2.北京軍區北戴河療養院， 秦皇島　066100

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細胞周期蛋白與胃癌相關性的研究進展

康爭春1△， 李勃2△， 蔡慧1， 馬立業1*

1.第二軍醫大學長海醫院普通外科， 上海200433 2.北京軍區北戴河療養院， 秦皇島066100

[摘要]細胞周期蛋白(cyclins)是一類通過cyclins激酶(cyclin dependent kinase ,CDK)調控細胞周期進而控制細胞增殖的蛋白家族，分為細胞周期正性調節蛋白和負性調節蛋白，其異常表達與胃癌發生發展密切相關。通過一些細胞信號通路調節cyclins進而干預腫瘤的進展是目前胃癌研究的熱點。本文就胃癌臨床病理特點與cyclins的關系及與cyclins相關的治療靶點作一綜述。

[關鍵詞]胃癌；cyclins；信號通路

胃癌(gastric cancer)嚴重威脅人類健康，中國每年約有68萬新發病例，并且每年約有50萬死于胃癌；胃癌發病人數在男性中位居惡性腫瘤第2位，在女性位于第3位，死亡人數在男性、女性中均位于惡性腫瘤第2位[1]。腫瘤細胞的顯著特點是細胞增殖失調。細胞增殖受一系列細胞周期調控因子的調節，細胞周期蛋白(cyclins)就是其中之一。

Cyclins是驅動細胞周期轉換的關鍵調控因子，其異常表達會導致細胞周期破壞[2]。Cyclins最早在早期分裂的海膽卵中發現，因其濃度在細胞中呈周期性變化而命名。目前，在哺乳動物中已經發現cyclin A、cyclin J，它們的分子結構存在一定差異，但都有一段高度保守的cyclins盒序列和降解盒序列，前者與cyclins 激酶(cyclin dependent kinase, CDK)結合，后者參與自身降解[3-4]。Cyclins受基因轉錄及蛋白降解調節，除參與細胞周期的調控外，還參與分化、損傷修復、凋亡及轉錄調節等過程[3-5]。研究[4-6]表明：Cyclins在腫瘤的發生發展中起重要作用，對明確腫瘤的生物學特征、預后及指導臨床治療有重要意義。因此，本文就cyclins與胃癌臨床病理特點的關系及與cyclins相關的胃癌治療靶點作一綜述。

1Cyclins與胃癌

Cyclin D1是由染色體11q13的CCNDl基因編碼產生的cyclin D家族中的重要成員，主要功能是促進G1/S期的轉換，被認為是參與細胞周期正性調節的主要cyclins。其作用與腫瘤形成直接相關，合成失控導致細胞不斷接受生長因子的刺激進而過度增殖，促使腫瘤形成。Cyclin D1在胃癌組織中的陽性表達率為44.4%～55.26%，在腸型胃癌中更高，在分化較差型胃癌中的陽性表達率明顯高于分化較好型的胃癌；其表達程度與胃癌細胞異型程度及淋巴結轉移數目正相關[3]。Sugai等[4]發現，cyclin D1在胃癌前病變胃腺瘤中的陽性表達率亦達80%，認為其可能成為胃癌的早期診斷指標。

Cyclin E1呈明顯的周期性表達，正常情況下cyclin E1合成于G1中期，至G1/S轉換期含量達高峰，S期 cyclin E1經與“PEST”序列有關的蛋白結合被分解或被泛素化降解。正常情況下，cyclin E1在G1晚期和S早期通過磷酸化CDK2使之被激活，進而促進G1/S 轉換；異常情況下，cyclin E1在整個細胞周期中呈無序的過度表達，使CDK2被持續激活，導致細胞異常增殖，加速細胞通過G1期。Cyclin E1在胃癌組織中的陽性表達率為46.4%～55.93%[5]，明顯高于正常胃黏膜中的陽性表達率(10.53% )[6]。Choi等[5]通過研究166例胃癌組織發現，cyclin E1表達陽性者與表達陰性者在Lauren分型(腸型、彌漫型、混合型)、浸潤深度、淋巴結轉移、神經脈管侵犯、遠處轉移及5年生存率方面差異無統計學意義。Cyclin E2與cyclin E1的調節活性相似，cyclin E1主要在大多數正常增殖細胞和致腫瘤性轉化細胞中表達；而cyclin E2在非轉化細胞中幾乎難以檢測到，在腫瘤源性細胞中顯著升高。早期研究[7]發現，cyclin E2與胃癌浸潤轉移及預后顯著相關。

Cyclin A是S期的主要調節蛋白，主要參與DNA的復制。Cyclin A緊隨cyclin E后開始表達、合成。 Begnami等[8]通過研究482例胃癌組織標本發現，cyclin A的陽性表達率為69%。但是目前對胃癌患者預后影響的研究較少。

Cyclin G1主要定位于細胞核，在細胞周期各時相表達水平基本一致，并呈現出一定程度的p53蛋白依賴性。胃癌組織cyclin G1陽性表達率為62.96%，低分化腺癌的陽性表達率顯著高于其他類型。Cyclin G2蛋白主要定位在細胞質，是一種細胞周期負性調節蛋白，其調節細胞周期不依賴p53。Choi等[5]和Sun等[9]通過研究胃癌組織發現，cyclin G2的陽性表達率為66.3%，其在胃癌組織中表達量較正常胃黏膜組織明顯減少(P<0.05)。胃腸上皮化生杯狀細胞中cyclin G2無表達或表達水平極低，而目前普遍的觀點認為腸上皮化生是一種癌前期病變，表明cyclin G2可能與胃癌發生有關[9]。腫瘤分化程度越低，cyclin G2蛋白表達水平越低；cyclin G2在女性和未分化癌組織中表達較低；cyclin G2表達陽性者較陰性者總體生存期(overall survival，OS)較長，cyclin G2表達陽性者與表達陰性者在Lauren分型(腸型和彌漫浸潤型)、組織分化程度、淋巴結轉移、腫瘤分期、神經侵犯及5年生存期方面差異有統計學意義(P<0.05)，但多因素分析中提示cyclin G2陽性表達不能作為胃癌的獨立預后因素[5]。由此可知，cyclin G1對胃癌預后的影響目前未明確；而cyclin G2表達水平降低可能提示胃癌患者預后不良，但不是胃癌預后的獨立危險因素。

Cyclin B1的主要功能是誘導細胞通過G2/M期及M期。Begnami等[8]通過研究482例胃癌組織標本發現，Cyclin B1的陽性表達率為49%，在彌漫性胃癌中更明顯，其與淋巴結轉移及預后不良相關。Cyclin B1在G2/M期轉換中發揮重要作用，在胃組織癌變早期可檢測到，并且敏感性及特異度較高，可作為診斷胃癌的指標之一[10]。

Cyclin L2是新發現的一種cyclin，它不僅可以調節細胞周期，而且具有調節基因轉錄的功能。Li等[11]通過體外實驗證實，cyclin L2的高表達可以抑制胃癌細胞的生長，并且可以增強癌細胞對5-FU、多西他賽和順鉑等化療藥物的敏感性，其機制可能是阻止細胞從G0期轉換到G1期或誘導細胞凋亡。

2胃癌相關cyclins的調控機制及應用

2.1Cyclin D1相關的胃癌調控機制及應用目前對cyclin D1與胃癌發生發展的關系進行了廣泛的研究，如miR-9[12]、miR-145、miR-133a和miR-133b[13]在胃癌組織中能下調cyclin D1，進而抑制腫瘤細胞增殖、浸潤、轉移；體外研究[14]中，miR-449a在胃癌SGC 7901細胞中表達減少，進一步實驗證實外源性miR-449a可通過下調 cyclin D1抑制胃癌SGC 7901細胞增殖。Seo等[15]研究發現，在胃癌細胞及動物實驗中，由靶向cyclin D1的慢病毒介導的shRNA可以顯著抑制體外細胞的增殖、活力及克隆形成能力，并且顯著抑制在成瘤裸鼠的腫瘤生長。因此認為，由慢病毒構建的shRNA有望成為胃癌治療的新方法。NO[16]和凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1)[17]通過影響cyclin D1相關信號轉導通路而抑制胃癌細胞的增殖。Luo等[18]通過體外實驗研究還發現，Twist基因通過負性調節AP-1的活性，使cyclin D1表達下調，進而導致MKN45胃癌細胞增殖活性降低。在胃癌細胞系中發現AP-25和BTG1基因[19]過表達通過下調 cyclin D1抑制胃癌的增殖、浸潤、轉移，可能成為胃癌基因治療的靶點[20]。目前也不乏通過細胞調節因子上調cyclin D1促進腫瘤增殖的研究，如Li等[21]研究發現，p115與MIF (macrophagemigration inhibitory factor)通過協同上調cyclin D1表達，促進胃癌細胞的增殖；最新研究發現，WISP3 (Wnt1-inducible signaling protein-3)[22]、HIF2α(hypoxia-inducible factor-2α)[23]和HOXB5(homeobox-5)[24]表達與胃癌的增殖、浸潤、轉移有關，且與cyclin D1表達正相關。

研究還發現通過細胞信號通路影響cyclins可以干預腫瘤發展，如Sirtuin 1 (SIRT1)通過介導 NF-κB/cyclin D1信號通路抑制腫瘤增殖[25]；Zhang等發現p21活化激酶4(PAK4)抑制劑LCH-7749944可以通過下調PAK4/c-Src/EGFR/cyclin D1信號通路而抑制人胃癌細胞的增殖，同時發現LCH7749944還可通過抑制PAK4/LIMK1/cofili和PAK4/MEK-1/ERK1/2/MMP2信號轉導通路，顯著降低胃癌細胞的轉移性和浸潤性，而且LCH 7749944可抑制絲狀偽足的形成和EGFR功能，其有望成為治療胃癌的藥物[26]；Guo等[27]利用特異性小鼠胃黏膜上皮PTEN基因缺失誘發胃癌模型中證實誘發胃癌發生的機制為Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc25通路的激活，即PTEN基因缺失致Akt激活，進一步導致p53和miR-365表達減少，進而使cyclin D1和cdc25A表達增多，最終促使腫瘤細胞增殖。最新研究發現TRIM24 (tripartite motif protein tripartite motif-containing 24)激活Akt通路上調cyclin D1，進而促進SGC-7901胃癌細胞增殖且與化療耐藥密切相關[28]。Hayakawa等[17]通過實驗證實ASK1依賴激活AP-1促使cyclin D1轉錄增多，cyclin D1又可通過Rb-E2F通路調節ASK1水平，ASK1這一自身調節的正反饋通路在胃癌的發生發展中發揮重要作用。最新研究發現Notch4激活Wnt1/β-catenin信號通路，上調cyclin D1促進胃癌增殖[29]，Tomizawa等[30]在MKN45和MKN74胃癌細胞中發現Wnt1/β-catenin信號通路中的frizzled-2 (Fz2)過表達亦通過上調cyclin D1調節胃癌細胞增殖。以上與cyclin D1相關的信號通路可能成為胃癌的治療靶點。

由上可知，多種基因表達產物通過cyclin D1調節胃癌的發生發展，并且其可能成為胃癌的治療靶點，目前報道較多的是其對胃癌化療的影響。Seo等通過體外實驗研究發現ShCCND1(shRNA targeting cyclin D1)可以增強胃癌細胞對5-FU的化療敏感性, 具體機制是下調pAKT和 pNF-κB表達，阻滯細胞于 G1期和誘導細胞凋亡[31]。實驗證實下調CDX2，繼而下調E2F-1表達可抑cyclin D1表達，增強SGC7901胃癌細胞對順鉑、阿霉素和5-FU的敏感性，E2F-1可能通過多種通路逆轉MDR(multidrug resistance)[32]，外源性miR-449a可通過下調 BCL2 和cyclin D1而增強腫瘤細胞對順鉑的敏感性[14]。最近研究發現脫氧膽酸(deoxycholic acid,DCA)通過下調cyclin D1將BGC-823胃癌細胞阻滯于G1期[33]；在中藥研究中發現川芎嗪(tetramethypyrazine,TMP)[34]和野甘草提取物Scopadulciol[35]亦可通過下調cyclin D1抑制胃癌細胞增殖，有望進行深入的臨床研究。

2.2其他細胞周期相關蛋白的調控機制及應用研究發現miR-29家族[36]和miR-206[37]抑制cyclin D2表達進而抑制胃癌的進展。Gou等[38]發現核糖體蛋白L6(ribosomal protein L6，RPL6)在人胃癌細胞中過表達，并且可以通過誘導cyclin E過表達進而引起腫瘤細胞的增殖。Ye等[39]研究發現一種真菌代謝物clavatustide B下調MGC-803胃癌細胞cyclin E2表達，阻滯細胞于G1/S期檢查點，從而抑制細胞增殖；雌馬酚通過下調cyclin D1/ E1阻滯胃癌細胞于G0/G1期[40]。Licochalcone A (LCA)可以使體外培養的MKN-28、AGS和MKN-45胃癌細胞系cyclin A和cyclin B1表達減少并且誘導細胞凋亡[41]。組蛋白脫乙酰基酶(histone deacetylases, HDACs)激活DTWD1基因，進而抑制胃癌細胞cyclin B1表達[42]。Silibinin可以在蛋白和mRNA水平上減少cyclin B1及CDK1的表達，并且以時間及劑量依賴方式抑制胃癌細胞(MGC803)的生長，使其細胞周期停滯及促進細胞凋亡[43]。丹參酮ⅡA (Tanshinone ⅡA ,Tan-ⅡA)[44]和厚樸酚(honokiol)[45]下調胃癌細胞cyclin B1表達，阻滯細胞于G2/M檢查點。上述兩種物質有望成為新的胃癌治療藥物。

2.3CDK抑制劑在胃癌治療中的應用Cyclins依賴性激酶抑制劑(cyclin-dependent kinase inhibitor，CKI)通過抑制cyclins依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)調控腫瘤的發生、發展。近年來，CKI成為研究熱點。目前的CKI按照其化學結構的不同分為嘌呤類、嘧啶并雜環類、黃酮類、吲哚類等。夫拉平度(flavopiridol)是目前研究最廣泛的一種黃酮類的CKI，它通過阻斷ATP結合位點實現了對CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK9的抑制，而CDK4/6通過結合cyclin D1而發揮調控細胞周期G1期的進程[46]。Motwan等[47]通過實驗證實在MKN-74胃癌細胞系中聯合使用夫拉平度可加強紫杉醇對腫瘤細胞生長的抑制作用，這可能與其在轉錄水平抑制抗凋亡基因相關。同樣的，在一項Ⅰ期臨床研究中，Thomas等[48]發現采用夫拉平度治療方案的患者病情獲益，患者無病生存期間延長。

綜上可知，cyclins在胃癌的發生發展中調控機制復雜，針對其調節通路可以尋求更多的胃癌治療靶點，新近陸續發現有望成為治療胃癌的靶點物質。本實驗室[49]曾在基因和蛋白的水平上檢測cyclin E1在胃癌組織芯片的表達，發現在胃癌中其基因、mRNA剪接異構體、蛋白表達水平顯著升高，推斷cyclin E1可能和胃癌的成瘤和進展密切相關。在本實驗室之前的研究中發現cyclin E1其mRNA剪接異構體共有4型，但并非所有類型均在胃癌組織中上調，其中Ⅱ型和Ⅲ型異構體與癌旁正常組織相比，在胃癌組織中其表達水平明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而Ⅰ型和Ⅳ型異構體在癌旁和癌組織比較中，差異無統計學意義。基于此項研究，提示cyclins未來可能應用于胃癌的早期診斷，成為診斷的分子標志物；并且可能應用于胃癌的治療，為胃癌患者預后提供參考。闡明cyclins的具體機制，更加明確cyclins的在胃癌中的作用仍需進一步研究。

3總結及展望

細胞周期調節的異常在胃癌的發生發展中扮演了舉足輕重的角色，目前研究取得了一定進展，其中cyclins相關細胞信號通路的研究是熱點，信號通路通過影響cyclins的表達進而干預腫瘤的生物學特性。關于治療的研究主要包括以下3個方面：(1)mi-RNA干擾信號通路相關基因表達，進而影響cyclins表達；(2)細胞因子及蛋白酶等調節細胞周期相關基因表達；(3)真菌代謝產物或中藥提取物調節cyclins的表達。本文僅是對cyclins與胃癌的關系進行了一簡要綜述，細胞周期的調節機制還包括CDK和CDK抑制劑等，其調節過程精細而復雜，需要更深入的研究以明確細胞周期與胃癌的關系，并進一步明確胃癌各種促癌因子間的相互關系。依賴cyclins的胃癌治療，還有待進一步深入研究，發現更多調節cyclins相關細胞信號通路的靶點，針對這些靶點研發出高效準確的靶向治療藥物，延長胃癌患者的生存期。

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[本文編輯]葉婷， 賈澤軍

[收稿日期]2016-02-17[接受日期]2016-03-21

[基金項目]國家自然基金青年科學基金(81402433)，中國博士后科學基金(2015T81088). Supported by National Natural Science Foundation of China (81402433) and China Postdoctoral Science Foundation (2015T81088).

[作者簡介]康爭春，碩士生. E-mail: ytrkzc@163.com； 李勃，碩士，住院醫師. E-mail: percybob@sina.com *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-31161591, E-mail: malydr@163.com

[中圖分類號]R 735.2

[文獻標志碼]A

Cyclins and gastric cancer: recent progress

KANG Zheng-chun1△， LI Bo2△， CAI Hui1, MA Li-ye1*

1. Department of General Surgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai200433, China 2. Beidaihe Sanatorium of Beijing Military Region, Qinhuangdao066100, Hebei, China

[Abstract]Cyclins are a family of proteins that control the progression of cells through the cell cycle by activating cyclin dependent kinase (CDK). Cyclins include positive regulatory ones and negative regulatory ones. Abnormal expression of cyclins is closely related with the pathogenesis and progression of gastric cancer.It is the focus of study related with gastric cancer that some cell signal pathways regulate cyclins and impact the progression of the tumor.The present paper reviews the relationship between clinicopathologic characteristics of gastric cancer and cyclins status and the therapeutic target related with cyclins in gastric cancer.

[Key Words]gastric cancer; cyclins; signal pathways

△共同第一作者(Co-first authors).

·綜述·