上皮間質轉化與肝細胞生長因子受體在胃癌轉移過程中的作用研究進展

張文淵，金 鑫，錢 軍

(蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科三病區,安徽 蚌埠 233000)

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上皮間質轉化與肝細胞生長因子受體在胃癌轉移過程中的作用研究進展

張文淵，金 鑫，錢 軍

(蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科三病區,安徽 蚌埠 233000)

胃癌的復發、轉移及侵襲是影響患者病死率的重要原因。然而上皮間質轉化(EMT)是胃癌細胞獲得遷移、侵襲能力的重要途徑。最近研究表明，肝細胞生長因子受體(c-met)對胃癌細胞EMT的調控在胃癌的復發轉移過程中可能發揮重要的作用。本文就c-met調控EMT在胃癌復發轉移機制中的研究進展作一綜述。

上皮間質轉化；胃癌；侵襲；轉移；肝細胞生長因子受體

胃癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率居各類腫瘤的首位。胃癌的預后與胃癌的病理分期、部位、組織類型、生物學行為以及治療措施密切相關。然而胃癌轉移的發生、發展是導致患者預后不良的主要原因。研究顯示,肝細胞生長因子受體(c-met)和上皮間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)與腫瘤轉移過程及不良預后密切相關。目前，針對c-met在胃癌細胞發生EMT時調控胃癌侵襲轉移機制分子基礎的研究仍在探索中，并受到國內外學者的關注。

1 EMT及其主要特征

EMT過程是指細胞由上皮表型向間質表型轉化的生物學過程，一般是因為在多種特定的生理和病理內環境改變使得細胞獲得異常的轉移和侵襲能力。多種蛋白表達與EMT過程密切相關，其中E-鈣黏蛋白的丟失和Snail蛋白的過度表達是上皮間質變的重要特征。調控EMT的途徑有很多，胃癌EMT過程被普遍認為是多種途徑共同作用，主要包括鋅指肝細胞受體因子(HGF)/c-met信號轉導通路[1]、轉錄因子Snail家族[2]、β-連環蛋白通路、β-連環蛋白與磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑、Samd蛋白與轉化生長因子-β通路。

2 HGF及其受體c-met生物學基礎

c-met是一種主要在上皮細胞中表達的酪氨酸激酶受體，通過與HGF結合，能夠導致細胞增生和細胞分離，細胞的運動能力增強以及細胞間的連接消失。在各種損傷的組織中，c-met和HGF都會出現過表達現象。細胞實驗研究[3]表明，敲除c-met基因會導致胚胎死亡，原因可能為c-met通過控制肌源性干細胞的EMT、神經元前體、肝組織以及胎盤組織的發展來促進胚胎發育。這些結果都表明c-met在胚胎發育和組織修復中發揮重要作用。此外，通過HGF/c-met信號轉導途徑可以使黏著斑激酶(FAK)酪氨酸磷酸化，從而激活FAK介導的信號轉導通路，導致細胞分裂或分化增加[4-6]。HGF/c-met信號轉導途徑通過用于腫瘤細胞骨架增加腫瘤細胞增生、運動、侵襲，并最終導致轉移[5]。

3 上皮間質轉化與胃癌的關系

EMT在胃癌發生、發展及侵襲轉移發揮重要作用。胃癌細胞EMT涉及多種調控機制，當胃癌細胞發生EMT時，更容易脫離原發部位而轉移侵襲。研究[7]顯示，胃癌的發生、發展及侵襲轉移中存在EMT現象。激活PI3K/Akt通路一方面可以促進胃癌轉移，另一方面可促進胃癌細胞EMT的發生。Zhang等[8]實驗發現，鋅指蛋白KLF4可以通過下調 β-連環蛋白的表達來抑制胃癌細胞EMT過程的發生，減弱胃癌細胞轉移和侵襲的能力，進而抑制胃癌轉移。有研究[9]發現胃癌組織間質蛋白的表達，包括E-鈣黏蛋白、波形蛋白等，也與胃癌的浸潤深度、淋巴結轉移、TNM分期等顯著相關。

4 調控EMT的相關信號通路

在上皮細胞轉變為間質細胞的過程中可以涉及多種信號通路，包括轉化生長因子-β信號通路(Smad依賴通路、Smad非依賴通路)、HGF/c-met、Wnt/β-catenin信號通路、Zeb通路、Akt/PKB信號通路、EGF/EGFR信號通路、RAS/MAPK/ERK通路等[10-11]。呂高波等[12]發現通過上調外源性HBx蛋白表達可使得上皮細胞標志E-鈣黏蛋白的表達下調，并使得間質細胞標志N-鈣黏蛋白和波形蛋白的過表達。同時隨著進一步研究發現更多的HBx相關信號分子，以及證實HBx能夠活化癌基因c-Src，而c-Src是腫瘤細胞在EMT過程中的重要調控因子之一[13]。

5 c-met調控上皮間質化

c-met可能是通過HGF/c-met途徑來介導EMT的發生[14]。Toiyama等[15]研究發現，在處理后的HGF(-)/ c-met(+)胃癌細胞中，Snail-2、E-鈣黏蛋白、波形蛋白以及其他EMT相關的蛋白表達異常，導致細胞間連接斷裂，細胞形態及細胞運動能力改變來增加間質細胞變化。此外，應用siRNA技術敲除c-met RNA和HGF抑制劑U-0126可以完全抑制由HGF/c-met信號轉導途徑介導EMT的發生。已有Western印跡實驗[16]顯示HGF的誘導能下調上皮型標志蛋白的表達和上調間質標記蛋白的表達；該實驗進一步發現，HGF能上調轉錄因Snail的表達，通過干擾Snail能逆轉HGF對肝癌細胞HepG2和Hep3B細胞EMT發生的誘導作用。HGF可能也會通過誘導Snail的表達促進胃癌細胞EMT的發生。Suman等[17]通過實驗證實ERK/Akt轉導途徑可能HGF/c-met信號途徑調控EMT發生的主要途徑，說明Akt的活化在HGF/c-met信號途徑介導胃癌轉移侵襲過程中起到了重要作用。

6 c-met與胃癌發生、發展及侵襲轉移

c-met是防止組織損傷和組織修復的重要因素之一，在多種惡性腫瘤組織常可見到c-met的擴增和過度表達。在胃癌組織中c-met活化可能就是癌基因激活和抑癌基因失活的信號，進而使得胃癌細胞增生、遷移以及抗凋亡。研究[18]表明胃癌細胞株的生長周期中HGF的含量從生長期進入DNA合成期逐漸增高，而其受體表達在有DNA合成期末-有絲分裂期最高，以及受體的生物學功能的增加可能對胃癌細胞的影響更為顯著。曹愛良等[19]研究發現HGF和c-met在胃癌組織中的表達與患者腫瘤的組織學分型、臨床分期、浸潤深度和淋巴結轉移有關，但與年齡及腫瘤大小無關；高表達HGF及c-met的胃癌細胞可能具有更大運動遷移能力及破壞力，這可能因為HGF/c-met信號轉導通路促進了腫瘤細胞的增殖、運動、黏附及遷移。Betts等[20]通過免疫組化和熒光原位雜交對可能發生轉移的胃腺癌患者的酪氨酸激酶受體通路進行分析，發現證實通過阻斷c-met通路，使得胃腺癌分化較差的亞種群會受益于特定的治療策略。

7 結語與展望

胃癌的進展過程是一個復雜的生物學過程，而EMT過程是胃癌細胞獲得侵襲、遷移能力的重要途徑。盡管c-met在胃癌細胞發生EMT的過程中發揮了至關重要的作用，但c-met調控胃癌侵襲轉移過程的作用機制仍需進一步探討。因此，進一步探究c-met在EMT過程中所涉及的相關機制以及調控過程；從本質出發積極尋找轉變EMT過程的有效方法，有可能為胃癌的藥物治療提供新的理論基礎，為改善胃癌的預后提供新的思路。

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張文淵(1990-)，男，碩士在讀，主要腫瘤基礎研究及臨床診療工作。E-mail: zwy_sxj@126.com

錢軍(1963-)，男，教授，主任醫師，碩士生導師，主要從事外科臨床、教學、科研工作。E-mail: qianjun215036@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.030

R735.2；R730.23

A

1673-5412(2016)05-0459-03

2016-01-12)