他達拉非每日一次方案治療男性勃起功能障礙的研究概述

朱朝輝許文平綜 述. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院泌尿外科（武漢　4300）；. 禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學部

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他達拉非每日一次方案治療男性勃起功能障礙的研究概述

朱朝輝1許文平2綜 述
1. 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院泌尿外科（武漢430022）；2. 禮來蘇州制藥有限公司醫(yī)學部

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）常見于年齡超過40歲的中老年男性，即持續(xù)不能達到或維持足夠勃起以完成滿意性交，嚴重影響患者及配偶的生活質量［1］。對于ED的治療經歷了很多階段，20世紀90年代隨著5型磷酸二酯酶（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制劑的面世，主要的治療方式逐漸轉變?yōu)榭诜DE5抑制劑。西地那非是1998年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準上市的第一個PDE5抑制劑，繼而是伐地那非。他達拉非（按需口服）于2003年被美國FDA批準上市，該藥上市以來受到ED患者及其伴侶的廣泛好評與偏愛，2008年更增加了新的用法用量，即2.5 mg或5 mg 每日一次服藥方案。

本文主要針對他達拉非［生產廠：Lilly del Caribe， Inc.（波多黎各）；規(guī)格：2.5mg（注冊號H20130360）和5mg（注冊號H20130361）］每日一次治療男性ED的藥代學、臨床有效性、安全性（包括短期和長期）的中外文獻資料進行總結，他達拉非每日一次在臨床實踐中可廣泛用于不同病因（包括精神心理因素和器質性因素）引起的不同程度的ED的治療，且與按需服用相比，具有獨特的優(yōu)勢與特點。

一、ED流行病學概述

1995年，全球男性約1.52億人患有不同程度的ED，其中約8 000～9 000萬人來自亞洲，預計到2025年全球ED患者將達到3.22億，患者數量上升幅度近1.7億，其中1.13億ED患者將來自亞洲［2］。發(fā)展中國家如亞洲、非洲和南美洲，男性ED患者數量上升最快。基于近年來大量公開發(fā)表的有關ED的英文流行病學資料，性功能障礙性醫(yī)學定義/流行病學/風險因素的國際咨詢委員會（International Consultation Committee for Sexual Medicine on Definitions/ Epidemiology/Risk Factors for Sexual Dysfunction）報告提示ED患病率與增齡密切相關：小于40歲的年輕男性患病率僅為1%～10%；年齡在40～49歲的男性患者患病率為2%～9%，最高可達15%；年齡在60～69歲之間的男性患者患病率為20%～40%，而70歲以上的男性患者發(fā)病率則高達50%～100%［3-8］。美國麻省男性增齡研究（Massachusetts Male Aging Study，MMAS）于1987～1989年對波士頓11個城鎮(zhèn)的1 290名男性進行問卷調查，結果發(fā)現40～70歲男性ED的發(fā)病率為52%，其中輕度ED的發(fā)病率為17%，中度ED的發(fā)病率為25%，重度ED的發(fā)病率為9%。中、重度ED的發(fā)病率隨年齡增長而明顯增加，40～70歲男性重度ED的發(fā)病率為5%～15%［9］。我國約有1億男子患有不同程度的ED，特別是40～65歲男子中的發(fā)病率可超過50%。國內冷靜等2000年對上海市1 582例中老年男性的流行病學調查其結果顯示，40～70歲的發(fā)病率為61.8%，70歲及以上的發(fā)病率達86.3%，高于美國的患病率，且ED的發(fā)病年齡還呈現年輕化趨勢。除年齡外，其他影響ED的危險因子主要有：高血脂、高血壓、糖尿病、良性前列腺增生、肥胖、藥物、心腦血管事件與疾病、神經精神心理因素、手術、創(chuàng)傷、飲酒吸煙史等［10］。陳思嬌等對100例60歲以上的有固定性伴侶的已婚中國老年男性患者分析了一些基礎疾病與勃起功能［用勃起功能國際指數（IIEF-5）進行評估］之間的相關關系。結果顯示ED發(fā)生率最高的基礎伴隨疾病分別為糖尿病和血脂異常。相關性分析顯示：患者年齡、血脂異常、冠心病、高血壓、肥胖、良性前列腺增生、糖尿病和長期服用降壓藥物與勃起功能評分之間呈負相關，只有高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與勃起功能評分之間呈正相關，為保護性因素。這一結果與國內外的多數文獻報道一致［11-14］。

二、他達拉非的臨床藥理學特性

他達拉非是一種主要在陰莖海綿體組織特異性表達的高選擇性PDE5抑制劑［15］。他達拉非對PDE5的抑制提高了環(huán)鳥苷酸的水平，從而增強平滑肌放松，加大陰莖海綿體血管擴張和血流，而后者是引發(fā)和維持陰莖勃起的關鍵因素［16-18］。這種用藥方案配合他達拉非的藥效學特性，提示小劑量的他達拉非配合更為優(yōu)化的給藥方案可望用于ED的長期慢性安全有效治療。他達拉非的半衰期為17.5h，是市場上現有的其他幾個短效PDE5抑制劑（西地那非或伐地那非的半衰期約為4h）半衰期的4倍之多，此點藥代動力學特性可能也使得他達拉非非常適合每日一次的口服方案治療ED。對于連續(xù)或間斷服用20 mg他達拉非每周至少2次的男性來說，他們的周積累用藥是相似的。根據藥物代謝動力學資料顯示，他達拉非每日一次5 mg預期可達到治療水平血藥濃度，并且可在24h給藥間隔期內得以有效維持。他達拉非2.5 mg和5 mg每日一次的安全性和療效與既往有關按需服用10 mg和20 mg他達拉非的研究結果是相似的［19-21］。

三、他達那非每日一次的臨床有效性、安全性和耐受性

藥物療效上，2005年Moore等做了一個Meta分析，3種PDE5抑制劑西地那非、他達拉非和伐地那非對于ED的改善比例分別為76%、75%和71%，性生活成功率分別為65%、62%和59%［22］。他達拉非與其他PDE5抑制劑相比，優(yōu)點在于藥物半衰期長（17.5h），藥效持久穩(wěn)定，患者可針對自身需求選擇每日一次的靈活方便個體化用法，藥效不受飽食（高脂飲食）及飲酒等因素的影響。且進一步研究顯示，他達拉非對ED患者的生理心理也有不同程度的積極影響，繼而改善其與性伴侶的關系與生活質量，有助于家庭關系的穩(wěn)定［23， 24］。

六項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中對1 913例患者數據進行綜合分析，評估了他達拉非2.5 mg或5 mg每日一次連續(xù)12周用于不同特征及不同合并癥ED患者的療效性和安全性［19］。將1 913例病史≥3個月的男性ED患者分為每日一次安慰劑組（n=596）、他達拉非2.5 mg組（n=394）或他達拉非5 mg組（n=923）。與安慰劑相比，他達拉非兩個劑量均可顯著改善性生活日記3（SEP3）［最小二乘法（LS）得分平均改變：17.8%和23.6%］和勃起功能國際指數-勃起功能（IIEF-EF）得分（LS得分平均改變：4.2 和5.4，P＜0.01）。他達拉非2.5mg及5mg均可使患有高血壓（LS得分平均改變4.3和4.7分、心臟疾病（LS得分平均改變7.0和6.3分）或高脂血癥（LS得分平均改變5.3和5.8分）的ED患者IIEF LS平均分改善≥4。治療期間最常見的不良事件是頭痛、鼻咽炎、背痛/肌痛、消化不良和流感樣癥狀，這些不良事件的發(fā)生率和已知的他達拉非按需治療相似［25］，未發(fā)現意外的安全事件。他達拉非每日一次2.5 mg或5 mg耐受性良好，能顯著改善臨床輕度ED（54.3% 和74.8%）、中度ED（51.3%和63.1%）或重度ED （33.7%和44.5%）。

國內徐偉東等［26］對98例ED患者隨機分成兩組，一組接受他達拉非5 mg每日一次治療（n=60），一組20 mg按需服用（n=38），總試驗時間為12周。采用IIEF-5評分及SEP評估藥物有效性，同時觀察研究藥物安全性及耐受性。結果顯示他達拉非5 mg組和20 mg組IIEF-5評分分別提高8.1分和7.9分，SEP2回答“YES”的治療前后百分率分別為51.3%、82.6%和49.2%、84.9%。兩組不良反應發(fā)生率類似，以面部潮紅和頭痛相對常見，未觀察到嚴重不良事件。武志剛等［27］對124例ED患者隨機分為兩組，他達拉非組（n=62）和復方玄駒膠囊組（n=62），分別接受為期3個月的治療，隨后隨訪6個月。在治療前后及隨訪6個月后記錄各組患者IIEF-5評分及患者性生活日記中插入和保持勃起的成功率并比較研究。藥物治療后，患者日記中插入和保持勃起的成功率大幅度增高，他達拉非組優(yōu)于復方玄駒組。治療后及隨訪后兩組間差異有統(tǒng)計學意義。長期小劑量口服他達拉非可以有效改善患者的勃起功能和性交成功率，提高患者性生活質量，其療效高于復方玄駒組。口服他達拉非有效的患者在停藥6個月后仍有效，或許在停藥更長的時間內仍然有效。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究篩選了按需治療的1 021例患者（包括西地那非100 mg按需，他達拉非20 mg按需，伐地那非20 mg按需）［28］，之后對部分反應的623名患者采用他達拉非2.5 mg或5 mg治療。通過IIEF和SEP進行評估，他達拉非每日一次治療明顯優(yōu)于安慰劑組（P＜0.01），與按需治療時療效相當。該研究結果顯示他達拉非2.5 mg或5 mg是安全的并且耐受性良好。

四、小結

他達拉非17.5h的長效半衰期，藥代動力學上非常適合于每日一次的服用方案。他達拉非2.5 mg或5 mg每日一次可以有效治療男性ED患者，而且耐受性良好，不良事件的發(fā)生率和10 mg或20 mg按需服用相當。每日一次治療方案與按需服用相比，具有獨特的優(yōu)勢與特點，可以消除按計劃性交的不便，尤其對于年輕患者或者性活躍人群及心理性ED患者，每日一次治療方案更易被采納。對于那些按需治療效果不佳的某些人群，每日一次服用方案可能是另一種理想的選擇。

關鍵詞勃起功能障礙；磷酸二酯酶抑制劑；他達拉非

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（2015-07-28收稿）

doi：10.3969/j.issn.1008-0848.2016.03.020

中圖分類號R 698.1