IKK/NF-κB信號通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

張茴燕綜述， 殷小平審校

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綜 述

IKK/NF-κB信號通路與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

張茴燕綜述， 殷小平審校

IKK/NF-κB信號通路是目前研究發(fā)現(xiàn)最重要的炎癥通路之一。炎癥反應(yīng)廣泛參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過程，腦缺血再灌注損傷是炎癥反應(yīng)的急性表現(xiàn)，慢性炎癥反應(yīng)也是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。IKK/NF-κB信號通路是迄今研究的最為重要的炎癥反應(yīng)通路之一，生理?xiàng)l件下，核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)與NF-κB抑制蛋白(inhibitor of NF-κB，IκB)蛋白結(jié)合以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)機(jī)體受到外界刺激時，激活I(lǐng)κB活激酶復(fù)合物(inhibitor of IκB kinases,IKK)使其發(fā)生磷酸化和泛素化，致使NF-κB與IκB發(fā)生解離并進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因中NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，從而增加下游炎性因子的表達(dá)[1]。調(diào)控IKK/NF-κB信號通路從而調(diào)控下游炎性因子的表達(dá)，可能成為預(yù)防和治療炎癥反應(yīng)所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要方法，因此，本文對IKK/NF-κB信號通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用作一綜述。

1 IKK/NF-κB信號通路

1.1 IKK/NF-κB信號通路系統(tǒng)組成 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，IKK/NF-κB信號通路主要存在于神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞中，由NF-κB家族、IκB家族及IKK復(fù)合物共同組成。NF-κB屬于Rel蛋白家族，是由兩種Rel家族亞基共同組成的同源或異源二聚體。在哺乳動物中NF-κB/Rel家族有5種不同亞基：p50、p52、RelA(p65)、RelC、RelB，每個亞基含有一個DNA結(jié)合亞單位，即由N-端300個氨基酸組成的Rel同源結(jié)構(gòu)域[2]，負(fù)責(zé)DNA結(jié)合、二聚化、核定位及與IκB抑制性亞單位相互作用。

IκB家族主要成員有：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3、p100 和p105，每個成員均含有與NF-κB相互作用的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，是由5～7個約30個氨基酸組成的蛋白重復(fù)序列[3]。在IκB家族中IκBα可與最普遍的NF-κB二聚體p65/p50結(jié)合，掩飾p65的核定位序列，IκBα的核導(dǎo)出序列與p50的核定位序列結(jié)合，使IκBα與NF-κB二聚體p65/p50的復(fù)合物在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間穿梭運(yùn)動；另外IκBα是NF-κB活化過程中最強(qiáng)的負(fù)反饋因子，保證NF-κB活化的迅速發(fā)生和關(guān)閉；IκBβ和IκBε能緩沖系統(tǒng)活化的波動趨勢，從而NF-κB保持一個相對較長的響應(yīng)時間。

IKK復(fù)合物是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員，由IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)及NEMO(IKKγ)3個亞基組成。IKKα和IKKβ具有較高的序列同源性和相似的結(jié)構(gòu)，N-末端均含有蛋白激酶區(qū)，因此具有絲氨酸蛋白激酶活性，可催化底物IκB蛋白發(fā)生磷酸化；NEMO可使IKKα和IKKβ緊密結(jié)合，通過調(diào)節(jié)IKKα和IKKβ的結(jié)構(gòu)變化來改變它們的活性。NEMO在經(jīng)典NF-κB信號通路中是必不可少的，它通過與IKKα和IKKβ的直接作用而介導(dǎo)IKK復(fù)合物的組裝，并促進(jìn)IκB蛋白與IKK復(fù)合物的相互作用。

1.2 IKK/NF-κB信號通路與炎癥反應(yīng) 正常情況下在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)IκB蛋白通過非共價鍵與NF-κB結(jié)合，掩蓋NF-κB的核定位信號，從而阻止NF-κB核易位。當(dāng)細(xì)胞受外界刺激后，NF-κB活化主要有兩條途徑：即經(jīng)典激活途徑和非經(jīng)典激活途徑。

經(jīng)典激活途徑是NEMO發(fā)生泛素化，使IKK的蛋白激酶區(qū)暴露，誘導(dǎo)T環(huán)絲氨酸殘基發(fā)生反式自磷酸化。被激活的IKK可使IκBα的第32、36位點(diǎn)絲氨酸殘基磷酸化，磷酸化的IκB被泛素結(jié)合酶識別發(fā)生快速泛素化，在26s的蛋白酶的作用下被降解，致使NF-κB與IκB解離；解離狀態(tài)下的NF-κB p65亞基進(jìn)一步轉(zhuǎn)錄后修飾，由細(xì)胞漿入細(xì)胞核，與靶基因中NF-κB的結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，啟動靶基因轉(zhuǎn)錄，從而增加下游一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、環(huán)氧酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、白介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)等炎性因子的表達(dá)。而炎性因子IL-1β和TNF-α作為NF-κB下游產(chǎn)物亦可誘導(dǎo)NF-κB的激活，可能是通過促進(jìn)IKK激活及磷酸化、IκB磷酸化降解、p65亞基磷酸化，上調(diào)更多炎性因子的表達(dá)，形成炎性環(huán)路[4]。

非經(jīng)典激活途徑是通過NF-κB誘導(dǎo)激酶(NF-κB inducing kinase，NIK)激活I(lǐng)KKα，被激活的IKKα使p100發(fā)生裂解，生成p52，隨后p52與RelB形成功能復(fù)合體并發(fā)生核移位，進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，促進(jìn)其表達(dá)[5]。

2 IKK/NF-κB信號通路與腦血管疾病

2.1 IKK/NF-κB信號通路與腦缺血 在大腦中動脈閉塞(MCAO)腦缺血動物模型中，腦缺血后氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)大量IKKα在細(xì)胞核內(nèi)聚集，術(shù)后1 h和24 h IKKα、IKKα/β分別發(fā)生磷酸化，激活I(lǐng)κB，使NF-κBp65亞基解離進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)[6]。過氧化酶基因敲除后氧化應(yīng)激水平增強(qiáng)，致使pIKKα、NIK和組蛋白H3表達(dá)明顯增多，且核內(nèi)組蛋白H3磷酸化水平與IKK核內(nèi)表達(dá)水平具有相關(guān)性。pIKKα具有較強(qiáng)的組蛋白H3酶活性，可使組蛋白H3的第10位絲氨酸發(fā)生磷酸化，激活組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄。Herrmann O等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞特異性敲除IKK2基因的MCAO小鼠腦組織內(nèi)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡明顯減少，且梗死面積明顯減小；神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)IKK2基因過表達(dá)組，腦缺血后梗死面積明顯增大，因此提出神經(jīng)元內(nèi)IKK2與腦缺血后的腦損傷密切相關(guān)[7]。有文獻(xiàn)報道應(yīng)用IKK抑制劑大鼠腦皮質(zhì)和紋狀體區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞活性明顯下降從而減少促炎因子IL-1β的表達(dá)，促炎因子的減少反過來會減弱小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而形成負(fù)反饋減輕腦損傷[8]。此外，IKK抑制劑還可通過抑制細(xì)胞粘附因子的表達(dá)及白細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)，降低白細(xì)胞的浸潤，減輕血腦屏障的破壞。MCAO術(shù)前10 min腹腔注射IKK抑制劑(BMS-345541)可抑制NF-κB的活性，減少細(xì)胞凋亡，但是不能減少梗死面積[9]。MCAO術(shù)后6 h～72 h人參皂苷Rb1可抑制NF-κB的活性，抑制NF-κB p65亞基、IKKα和IκB磷酸化,從而抑制炎癥因子的生成,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10]。有文獻(xiàn)報道電針刺可減少細(xì)胞內(nèi)IKKα、IKKβ及NF-KB p65的表達(dá)水平，從而減少炎癥因子的生成，減小梗死面積，改善神經(jīng)功能[11]。綜上所述，IKK/NF-κB信號通路與腦缺血后腦損傷有密切聯(lián)系，參與腦缺血后中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的病理生理過程，且其抑制劑治療也能取得明顯的療效。因此對腦缺血后IKK/NF-κB信號通路的激活機(jī)制進(jìn)行深入研究，有助于尋找治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2.2 IKK/NF-κB信號通路與腦出血 腦出血后的炎性損傷是一個非常復(fù)雜而又無比迅速的過程，涉及一系列炎性細(xì)胞和分子水平的相互影響，在該過程中NF-κB信號通路起到重要作用。NF-κB可通過促進(jìn)炎性因子的表達(dá)，引發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，也可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生促凋亡因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。腦出血后2 h NF-κB表達(dá)開始增多，48 h后達(dá)到高峰。有臨床研究表明灶周組織內(nèi)NF-κB的活性與腦出血患者的預(yù)后密切相關(guān)，并提出NF-κB檢測可作為預(yù)測腦出血患者預(yù)后的一種手段，抑制NF-κB活性可能成為治療腦出血的新方向[12]。另有研究結(jié)果顯示腦出血后13～48 h NF-κB活性達(dá)到高峰，且細(xì)胞壞死高峰時間也為腦出血后13～48 h，因此提出腦出血后NF-κB活性與細(xì)胞壞死具有相關(guān)性[13]。腦出血后細(xì)胞凋亡可促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生壞死，NF-κB活性與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，所以NF-κB是直接促進(jìn)細(xì)胞壞死，還是通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡或者其他機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞壞死，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。最新文獻(xiàn)報道腦出血后NF-κB活性與自噬有關(guān)，自噬通過調(diào)控NF-κB活性，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及炎性因子的表達(dá)，從而加重腦損傷及神經(jīng)損傷[14]。

3 IKK/NF-κB信號通路與中樞神經(jīng)退行性疾病

3.1 IKK/NF-κB信號通路與亨廷頓舞蹈病 亨廷頓舞蹈病是一種罕見的常染色體遺傳性神經(jīng)退行性疾病，以膠質(zhì)細(xì)胞激活為主要特征的炎癥反應(yīng)始終貫穿著神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，IKK/NF-κB信號通路可調(diào)控神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而參與疾病的發(fā)生發(fā)展。

HD動物模型中，IKKβ表達(dá)增多且活性增強(qiáng)，活化的IKKβ可激活半胱天冬酶，半胱天冬酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致亨廷頓基因(HTT)的氨基末端片段結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，抑制抗凋亡蛋白BCL-XL的表達(dá)，導(dǎo)致DNA損傷，使HTT突變成突變型亨廷頓基因(mHTT)[15]。mHTT的第一個外顯子與IKKγ結(jié)合，激活I(lǐng)KK復(fù)合體，加速IκB蛋白的降解，增強(qiáng)NF-κB的活性，從而促進(jìn)NF-κB靶基因的轉(zhuǎn)錄。有研究發(fā)現(xiàn)在HD動物模型中IKKβ具有促凋亡的作用，抑制IKKβ活性可抑制中間多棘神經(jīng)元的退化，另外小膠質(zhì)細(xì)胞IKKβ基因敲除可減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元毒性[16]。IKKα可抑制半胱天冬酶的活性和抑制HTT發(fā)生蛋白水解,因此抑制IKKβ活性或者增強(qiáng)IKKα活性可改善神經(jīng)元的存活率。有研究提出IKKβ具有神保護(hù)作用，抑制IKKβ活性可增強(qiáng)HTT的蛋白水解作用和核定位[17]，增強(qiáng)IKKβ活性可增強(qiáng)蛋白磷酸酶2(protein phosphatase-2，PP2A)的磷酸化，使HTT第421位絲氨酸去磷酸化，從而促進(jìn)核易位。然而，也有研究證實(shí)IKKβ可使HTT的第13和16位絲氨酸發(fā)生磷酸化，增強(qiáng)核定位、蛋白水解和自噬作用，但是IKKβ不能促進(jìn)mHTT發(fā)生磷酸化[18]。在HD中IKK通路是發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用還是發(fā)揮細(xì)胞毒性作用尚存在爭議，這可能與IKK3個亞基表達(dá)是否平衡有關(guān)，也可能與其他通路活性有關(guān)。拉喹莫德是一種免疫調(diào)制劑，有學(xué)者采用拉喹莫德干預(yù)出現(xiàn)癥狀HD患者的單核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)干預(yù)后24 h細(xì)胞內(nèi)炎性因子表達(dá)明顯減少，并進(jìn)一步證實(shí)是通過抑制IκB蛋白降解及NF-κB核易位，抑制IKK與HTT結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的[19]。

3.2 IKK/NF-κB信號通路與阿爾茨海默病 阿爾茨海默病主要病理特征為β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)蓄積形成的老年斑(senile plaque，SP)和高度磷酸化tau蛋白導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)。AD患者腦內(nèi)Aβ異常沉積形成免疫原，激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、 TNF-α、干擾素等炎性因子及Aβ，而炎性因子反過來激活小膠質(zhì)細(xì)胞，在體內(nèi)形成一個正反饋環(huán)路，使炎性因子不斷增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死。在AD動物模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究中，發(fā)現(xiàn)Aβ與TLR4/CD14復(fù)合體結(jié)合[20]，激活細(xì)胞內(nèi)髓樣分化蛋白88(myeloid differentiation protein-88，MyD88)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor-6，TRAF-6)，TRAF-6與IKK結(jié)合并激活I(lǐng)KK，致使NF-κB與IκB解離后進(jìn)入細(xì)胞核，啟動下游炎性基因的轉(zhuǎn)錄。有研究證實(shí)原蘇木素A可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)TLR4與CD14結(jié)合，從而阻止信號傳導(dǎo)至下游IKK/IκB/NF-κB信號通路[21]。臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇對AD具有抗炎作用，有學(xué)者進(jìn)一步探討其作用機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可抑制IKK和IκB、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transducers and activators of transcription，STAT1)和信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription，STAT3)發(fā)生磷酸化，從而抑制NF-κB活性。另外研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇干預(yù)巨噬細(xì)胞后也可抑制由Aβ引起的炎癥反應(yīng)[22]。研究證實(shí)，在AD動物模型中NF-κB激活先于caspase-3,且NF-κB的活性受到抑制后，caspase-3的活性也同樣被抑制，這表明NF-κB在促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的過程中也起著重要作用[23]。

4 IKK/NF-κB信號通路與脊髓損傷

炎癥反應(yīng)在脊髓損傷的繼發(fā)性損傷病理生理過程中起著重要作用，脊髓損傷后神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)NF-κB異常激活并大量表達(dá)，進(jìn)而釋放大量促炎因子及趨化因子，這些因子可以在損傷后的脊髓組織中誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的血管粘附和浸潤、激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子和蛋白酶，加重脊髓的繼發(fā)性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡及膠質(zhì)瘢痕的形成，阻礙神經(jīng)功能的恢復(fù)。脊髓損傷后30 min IKKβ表達(dá)開始升高，并持續(xù)到72 h 后恢復(fù)到正常水平，BMS-345541干預(yù)可明顯抑制IKKβ的活性及pIκBα的磷酸化，從而抑制NF-κB的活性，減輕脊髓損傷后炎癥細(xì)胞的浸潤，減少脊髓組織內(nèi)的細(xì)胞凋亡[24]。在特異性敲除骨髓細(xì)胞內(nèi)IKKβ基因的SCI動物模型中，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6～24 h中性粒細(xì)胞浸潤數(shù)量相比于對照組分別減少52%和59%，神經(jīng)元細(xì)胞壞死減少33%，IKKβ基因敲除能減少活性氧、活性氮的產(chǎn)生和神經(jīng)元凋亡，降低MMP-9的活性，減少促炎因子的表達(dá)，從而減輕SCI引發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)損傷[25]。有研究發(fā)現(xiàn)紫柳花對大鼠急性脊髓損傷后具有神經(jīng)保護(hù)作用，它可調(diào)控IKK/NF-κB信號通路，抑制IKKβ的活性、pIκBα及NF-κB的表達(dá)[26]。也有文獻(xiàn)報道他莫昔芬可降低NF-κBp65和pIκBα的表達(dá)，從而抑制IKK/NF-κB信號通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，通過檢測組織中髓過氧化酶(myeloperoxidase，MPO)活性證實(shí)他莫昔芬可減少脊髓損傷部位的炎癥細(xì)胞浸潤，此外，他莫昔芬還可降低蛋白凋亡酶3(caspase-3)的活性發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用[27]。

5 展 望

IKK/NF-κB信號通路作為炎癥反應(yīng)的通路之一，已經(jīng)慢慢成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究熱點(diǎn)。大量研究已表明，IKK/NF-κB信號通路參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討研究。目前的研究已經(jīng)表明，IKK抑制劑對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，但是仍然需要尋找對人體更為安全有效且能順利通過血-腦脊髓屏障的藥物。綜上所述，IKK/NF-κB信號通路可以作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新靶點(diǎn)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療發(fā)揮重要作用。

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1003-2754(2016)12-1143-03

R743.3

2016-10-12；

2016-11-30 作者單位：(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006) 通訊作者：殷小平，E-mail:xiaopingbuxiao@126.com