帕金森病排尿障礙的研究進展

孫嶺嶺，牛小媛

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帕金森病排尿障礙的研究進展

孫嶺嶺，牛小媛

山西醫科大學第一臨床醫學院(太原 030001)，E-mail：sunlinglinghappy@126.com

摘要：帕金森病是一種中老年人常見的神經系統變性疾病，除運動癥狀外，目前非運動癥狀中排尿障礙逐漸引起重視，排尿障礙分尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者更為常見，發病機制可能為高級中樞對骶自主神經反射的抑制作用減弱及谷氨酸、多巴胺通路改變所致，目前治療方法有行為療法、藥物治療及其他療法等。

關鍵詞：帕金森病；排尿障礙；流行現狀；發病機制；治療方法

帕金森病(Parkinson disease，PD)又稱震顫麻痹，臨床上包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常，非運動癥狀包括自主神經癥狀(排尿障礙、便秘、流涎、性功能障礙等)、精神癥狀(抑郁、焦慮、認知障礙、睡眠障礙、幻覺等)、感覺障礙(嗅覺障礙、疼痛、麻木、不安退綜合征等)。隨著對PD認識加深，非運動癥狀引起高度重視，尤其嚴重影響病人生活質量的排尿障礙，現對PD排尿障礙的研究現狀加以綜述。

1流行現狀及臨床表現

PD病人排尿障礙的發生率為37.9%～70%[1-3]，尿路癥狀包括尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者包括夜尿增多、尿頻、尿急、尿失禁等，后者包括尿流慢、尿流細、尿等待、尿不盡等。多項研究[4-6]顯示，夜尿癥狀出現率最高，達81%，尿頻與尿急也較多見，Sammour等[5]報道，尿急出現率36.3%，尿失禁20.9%，尿等待、尿不盡等尿路梗阻癥狀較少見。

2發病機制

2.1下尿路神經支配及排尿過程帕金森病尿路癥狀主要發生在下尿路，在解剖上包括膀胱及尿道。膀胱逼尿肌和尿道內括約肌受副交感神經和交感神經的雙重支配，副交感神經節前神經元的胞體位于脊髓第2～4骶段，支配逼尿肌和內括約肌，刺激副交感神經，可引起逼尿肌收縮，內括約肌松弛，完成排尿；交感神經來自腰段脊髓，可引起膀胱逼尿肌松弛，尿道內括約肌收縮而儲尿。陰部神經是軀體運動神經，支配膀胱外括約肌，故膀胱外括約肌的活動可隨意控制。在發生排尿反射時，骶段脊髓排尿中樞的傳出信號經盆神經傳出，引起逼尿肌收縮，尿道內括約肌舒張，于是尿液被壓向后尿道，這是一個正反饋過程，直至膀胱的尿液被排完[7]。

2.2PD病人尿路癥狀可能的發生機制膀胱有豐富的毒蕈堿M2 M3受體及腎上腺β3受體。尿道有豐富的腎上腺α1A、α1D及煙堿受體[8]。下尿路的儲尿及排尿功能，不止依靠于骶自主神經反射，并且受大腦控制，人類功能影像學顯示儲尿功能同時受下丘腦、小腦、基底節及額葉皮層控制[9]。腦干排尿中樞位于藍斑核及周圍，儲尿中樞位于排尿中樞的腹側，導水管周圍灰質被認為是由儲尿轉為排尿的開關，其發出下行神經纖維(神經遞質為谷氨酸)至骶髓支配膀胱的節前神經元，中腦導水管周圍灰質的開關中樞受更高的大腦中樞控制，例如下丘腦及額葉，其也有儲尿中樞。腦干及以上排尿傳導通路受損，其對排尿反射的抑制作用減弱，可導致逼尿肌反射亢進，引起尿路刺激癥狀。PD病人尿路癥狀的產生也有可能是由谷氨酸及多巴胺通路改變所致，功能神經影像學顯示，帕金森合并排尿障礙者多巴胺傳遞功能較無排尿障礙者降低[10]。在實驗動物中電刺激黑質致密部會抑制排尿反射并且在儲尿時紋狀體內的多巴胺水平會顯著增高[11]。排尿反射同時受多巴胺(D1抑制性遞質及D2興奮性遞質)及抑制性遞質(GABA)影響。刺激中腦黑質致密部及紋狀體釋放的多巴胺會激活多巴胺D1-GABA能的直接傳導通路，這不止會抑制基底節釋放神經遞質，也會通過GABA能抑制排尿反射，尤其是對導水管周圍灰質，帕金森病人此傳導通路的破壞會導致逼尿肌反射亢進，從而導致尿急尿頻夜尿等尿路刺激癥狀[12]。但對于尿路梗阻癥狀(尿流慢、尿流細、尿等待、尿不盡等)的發生機制報道甚少。

3治療方法

帕金森病的排尿障礙癥狀，雖然不具有致死性，但可以嚴重影響病人的生活質量，根據國內外相關資料，目前治療方法有行為療法、藥物療法及其他療法等。

3.1行為療法在疾病起始階段，行為療法或有效或無效，但絕對無副反應，它是一種改變生活方式的物理療法，適當鍛煉盆地肌肉及憋尿訓練，利用生物反饋，從而改善排尿癥狀。Vaughan等[13]通過研究顯示，行為療法能夠使尿失禁的發作減少83%，尿急下降95%，PD病人具備生物反饋自我調劑的能力，伴嚴重認知功能損害的病人不適合行為療法，另外，需要留置尿管的尿潴留病人除外。因此，行為療法適用于PD排尿障礙早期病人，晚期癥狀嚴重或合并認知障礙者效果較差。

3.2藥物療法

3.2.1膽堿能藥物抗膽堿藥物是逼尿肌反射亢進的一線用藥。但是，在PD病人中必須謹慎服用，因為抗膽堿藥物存在認知功能損害的副反應，抗膽堿藥物與乙酰膽堿受體相結合，可以平衡PD病人多巴胺及乙酰膽堿在腦內的比例，有助于改善震顫癥狀，抗膽堿藥除了有視力模糊、眼干、口干、腎損害、便秘等不良反應，也會導致幻覺及記憶損害。然而M3受體是控制逼尿肌的主要亞型，而M1亞型與認知有關[14]。在選擇抗膽堿藥物時，必須考慮藥物M3亞型的選擇性及血腦屏障的通透性。國內外的抗膽堿藥物有奧昔布寧、托特羅定、達非那新、索利那新、曲司氯銨等。奧昔布寧，是一種非選擇性的抗膽堿藥，且可以通過血腦屏障，多項研究[15-17]顯示其具有較大的認知功能損害。托特羅定是一種季胺類物質，親脂性較奧昔布寧低30倍，老鼠模型顯示其血腦屏障通透性較低[18]，因此，一些神經神經學專家建議托特羅定用于治療膀胱過度活動癥[19]。然而，實際上，托特羅定M1受體選擇性高于M3受體，有報道出現了幻覺及認知功能損害，這種副反應目前還沒有隨機試驗證實[20]。達非那新和索利那新對M3受體有較高的選擇性，副反應較少[19]。Lipton等[14]對239例大于65歲的病人進行研究，結果顯示，任何劑量的達非那新均無認知功能損害的副反應，只有10%出現口干及便秘。Wagg等[17]在索利那新26例大于75歲病人試驗中，結果顯示基本無認知功能損害。近期Zesiewicz 等[21]通過一項隨機對照雙盲試驗探究琥珀酸索利那新在治療PD膀胱過度活動癥中的療效，結果顯示索利那新可明顯改善PD膀胱過度活動者的尿失禁癥狀。另外曲司氯銨也可以用于治療膀胱過度活動癥，由于曲司氯銨具有親水性，因而基本不可通過血腦屏障[16]。一制藥公司對10名健康的65歲～75歲的老年志愿者進行試驗，證實了曲司氯銨無法通過血腦屏障[22]。112名年齡大于75歲的老年男女服用曲司氯銨9個月后，沒有一例出現認知功能損害或其他神經功能損害，其他口干、眼干、便秘出現率為2%～10%[23]。總之，目前對于PD排尿障礙的用藥建議大部分是基于藥物的化學結構及藥代動力學的相似性，很少藥物在PD病人進行比較與評估，有待進一步的大規模多中心隨機對照試驗以明確抗膽堿藥物對PD排尿障礙的藥物療效，從而更好地指導PD病人的臨床用藥。

3.2.2腎上腺受體激動劑米拉貝隆是一種β3腎上腺受體激動劑，β3受體可以放松逼尿肌并提高膀胱容量。在一項三期臨床藥物試驗中[24]，與安慰劑相比，米拉貝隆可以改善泌尿癥狀，由于其不是抗膽堿藥物，故其沒有認知功能損害的副反應，最常見的副反應是升高血壓。

3.3其他療法

3.3.1肉毒毒素對于抗膽堿藥物無效者，肌注肉毒毒素-A可以改善膀胱容量及逼尿肌反射亢進的癥狀。Herschorn等[25]在48例因脊髓或多發性硬化導致的神經源性膀胱病人進行隨機雙盲試驗，結果示尿失禁下降50%，膀胱容量上升至200 mL，其中20%發生尿潴留。Giannantoni等[26]專門在PD病人中進行了研究，對8例PD合并神經源性膀胱病人分別肌肉注射100 U的肉毒毒素，日間小便次數從8次～12次下降至4次～5次，生活質量得到了提高，但其中3例殘余尿超過300 mL，需要間斷清潔導尿。肉毒毒素肌注法是一種侵入性檢查，且有較高的尿潴留的副反應，臨床應用價值不理想。

3.3.2脛后神經刺激(PTNS)Kabay等[27]通過對32例PD逼尿肌反射亢進病人進行脛后神經刺激療法，結果示PTNS可改善膀胱癥狀，膀胱容量較前增加，但此療法目前研究較少，需進一步行多中心臨床試驗驗證后才可真正進入臨床應用。

4帕金森排尿障礙的相關因素

Winge 等[28]通過研究發現帕金森排尿障礙與病情嚴重程度(Hoehn and Yahr分級)相關，但是與年齡、病程無關。Magerkurth等[29]研究發現PD排尿障礙隨病情的加重而加重，并且多伴隨其他自主神經癥狀。而Campos-Sousa 等[30]通過研究發現PD排尿障礙與性別、病程、疾病的嚴重程度、伴有自主神經癥狀、運動癥狀(強直、震顫、運動遲緩)、左旋多巴治療均無關。目前對此看法不一，有待進一步更為嚴謹的試驗以明確帕金森排尿障礙的相關因素，以便為其預防、實施干預提供理論依據，進一步完善PD排尿障礙的規范化診斷和治療。

5展望

PD排尿障礙雖然不會影響病人的死亡率，但可以嚴重影響病人的生活質量。目前國內醫生對此癥狀需加大重視，綜合國內外文獻，筆者認為國內有待解決的問題有：①進一步行大規模隨機雙盲藥物試驗，以明確索利那新、達非那新等抗膽堿藥物及腎上腺受體激動劑對于緩解帕金森病排尿障礙的有效性；②由于多數老年PD病人在具備神經源性膀胱病變同時具有前列腺增生等泌尿系病變，神經科與泌尿科醫師需要一定的合作，從而更好地解決PD病人的尿路問題；③進一步行大規模試驗以明確帕金森排尿障礙的相關因素；隨著人類醫學研究的不斷深入，相關帕金森排尿障礙的規范診斷和治療這一醫學難題必將攻破，從而極大地提高帕金森病人的生活質量。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號：R742.5R256.46

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．11．021

文章編號：1672-1349(2016)11-1249-03

(收稿日期：2015-10-19)