利培酮對抽動穢語綜合征的臨床療效評價

楊曉平，牛爭平

?

利培酮對抽動穢語綜合征的臨床療效評價

楊曉平1，牛爭平2

1.山西醫科大學2013級神經內科碩士研究生(太原 030001)；2.山西醫科大學第一醫院

摘要：目的探討利培酮治療抽動穢語綜合征(GTS)的臨床療及安全性。方法對臨床診斷為GTS的患兒采用利培酮治療，并進行開放性自身對照臨床試驗，觀察期為1年～5年。結果19例經臨床確診的GTS，服用利培酮后，顯效9例，有效6例，無效4例。結論利培酮治療GTS療效肯定，安全性高，可用于治療GTS。

關鍵詞：抽動穢語綜合征；利培酮；Tourette綜合征

抽動穢語綜合征(gillesdela tourette syndrome，GTS)又稱Tourette綜合征，是一種兒童期起病以慢性運動和發生抽動為特征的神經發育性疾病，其典型臨床表現為多發性抽動、不自主發聲、語言及行為障礙等，常與注意缺陷多動障礙、自閉癥和強迫癥等共病，給患兒及家庭造成了巨大的精神壓力和心理障礙。GTS的患病率高達1%，男性高于女性，男女比例4∶1[1]。該病病因和發病機制尚不明確，臨床表現具有多樣性，目前研究認為與遺傳、感染、神經免疫、環境和社會心理等因素有關，說明GTS的臨床表現是多因素綜合作用的結果，這也導致了臨床藥物療效的差異性。能夠找到一種療效確切且不良反應少的藥物，無疑是GTS患兒的福音。本研究對2006年6月—2015年4月經我院神經內科門診確診為GTS且隨訪資料較完整的病人19例，采用自身開放對照法進行隨訪觀察，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料2006年6月—2015年4月經我院神經內科門診確診為GTS的病人19例，所有病人均符合美國《精神疾病診斷統計手冊》(DSM-5)的GTS診斷標準[2]：①發病年齡2歲～21歲；②復發性不自主的快速重復的無目的運動，涉及多組肌肉；③多發性發音抽動；④可受意志控制達數分鐘至數小時；⑤數周或數月內癥狀可有波動；⑥病程至少持續1年。本組19例病人中男14例，女5例，發病年齡2歲～17歲，病史1年～11年。所有病人均無早產、產傷和顱腦外傷史，有13例為足月順產，但其中3例娩出后哭聲不好，2例有羊水窒息，另外6例為足月剖宮產。1例女性患兒父母近親結婚，其祖父年少時有類似癥狀發生，其余病人否認家族史。19例病人中不自主眨眼、皺眉起病者16例，以聳肩、轉頭起病者3例，之后出現不同程度的顏面局部運動痙攣，如眼球上翻、內翻、外斜、張口、努嘴、抽動鼻子、做鬼臉、點頭、甩頭等，其中12例伴有上肢痙攣，3例伴有軀干痙攣，2例伴有腹部痙攣，1例伴甩腿，9例有“吭聲”，2例伴有不安、躁動及輕度注意力缺陷，1例表現為全身型。8例患兒進行頭部磁共振成像(MRI)，其中1例左側顳極囊腫，1例有大枕大池，1例一側腦室輕度擴大，1例有局限性右側額葉萎縮。19例病人均行腦電圖(EEG)檢查，其中2例有一側頂區尖波發放，3例有α波泛化，5例背景波節律欠佳呈非特異改變。

接受利培酮治療前病人的診療情況：9例為首診，未接受過任何藥物治療，家長對患兒的表現未過多關注，以為淘氣、搗亂、逗樂等。10例曾就診于兒童醫院、中醫醫院等多家醫院，其中6例曾服用氟哌啶醇，但因嗜睡作用均自行停藥，2例接受匹莫齊特治療，效果欠佳；4例接受中藥治療，療效差；1例女性患兒在當地醫院一直按癲癇治療，給予口服苯妥英、丙戊酸鈉等，效果時好時壞，最后發展為全身型，因此休學半年余；2例曾服用“拉莫三嗪”有效，停藥后再次出現面部局限性抽動癥狀。

1.2給藥方法利培酮起始劑量0.25 mg/d，根據病情加大劑量，最小維持劑量0.25 mg/d，最大維持劑量2 mg/d。

1.3療效評定標準以治療前 4 周患兒的臨床表現為基線，與利培酮治療后1年～5年的臨床表現進行比較，依據 Harcherik等[3]提出的療效標準進行治療前后的評價： ①不自主運動(A)；②不自主發音(B)； ③強迫性行為障礙(C)； ④工作或學習情況(D)；⑤抽動頻度(E)。總評分=1/2(A+B)+2/3(C+D+E)，分值越高，癥狀越重。分值減少≥75%為顯效；分值減少≥50%為有效；治療后分值變化在±25%，甚至臨床癥狀加重或癥狀增多為無效。

1.4安全性評定觀察在利培酮治療期間，可能出現的藥物常見不良反應，如失眠、焦慮、頭痛、頭暈、口干；少見不良反應，如嗜睡、疲勞、注意力下降、惡心、嘔吐、腹痛以及椎體外系癥狀等。同時觀察影響患兒/病人生活和學習的藥物不良反應。

2結果

2.1臨床療效療程1年以上，總有效率為78.9%，顯效9例，有效6例，無效4例。其中1例全身型女性病人用藥后癥狀明顯緩解，恢復正常上學。4例無效病人中，有1例脫落，其余3例患兒為按照加藥原則，利培酮加至3 mg/d～4 mg/d時，連續服用2周后出現嚴重副反應，視為無效。

2.2安全性評價5例病人在用藥早期有嗜睡現象，其中2例患兒影響到上課聽講，給予添加胞磷膽堿片0.2 g與利培酮同服后，嗜睡現象明顯緩解。3例患兒早期有輕度頭痛、頭暈，繼續服用后癥狀消失。2例有輕微腹痛，繼續服藥后癥狀未再加重，病人可耐受。

3討論

GTS的病因和發病機制至今尚不十分明確，目前研究認為，各種病因引起皮質-新紋狀體-背側丘腦-皮質環路發育不成熟導致其功能紊亂是GTS的發病基礎。一項關于GTS病人功能成像(fMRI)的研究表明：抽動障礙是由運動通路的活性過高和皮質-新紋狀體-背側丘腦-皮質調控環路的活性過低引起[4]。該觀點在一系列關于GTS病人的尸檢研究中得到支持，Kataoka等[5]觀察到在GTS病人的紋狀體內膽堿能中間神經元減少；Kalanithi等[6]發現GTS病人蒼白球內側部的神經元數量比蒼白球外側部的多，提示蒼白球外側部GABA神經元發育異常，另外還發現有海馬、杏仁核、殼以及胼胝體擴大和皮質變薄等異常。造成皮質-新紋狀體-背側丘腦-皮質環路發育不成熟的因素很多，包括遺傳、感染、免疫、環境以及社會心理因素。Price等[7]關于GTS遺傳學的研究顯示：53%單卵雙胎GTS患兒的臨床表型一致，而雙卵雙胎的表型一致率只占8%，說明該病的發病機制既有遺傳因素又有非遺傳因素的參與。Fernandez等[8]對GTS病人的全基因組拷貝數變異(CNVs)檢測結果進行分析發現，與對照組相比，GTS病人常含有涉及NRXN、 CTNNA3等基因的罕見CNVs，這些CNVs亦常見于其他類型的神經精神疾病，如孤獨癥、精神分裂癥等，提示他們之間有共同的遺傳學基礎。在遺傳易感性基礎上，鏈球菌等病原體感染后的自身免疫反應也可對運動調節通路造成損害[9]。此外，圍產期不良事件、低體重出生兒、社會心理壓力等雖然不是GTS的觸發因素，但都可以增加癥狀的嚴重程度和發作頻率以及與ADHD、OCD等共病的風險[10-11]。各種致病因素引起中樞神經系統神經遞質紊亂是GTS的病理生理基礎，多巴胺活動過度或多巴胺受體超敏、5-羥色胺(5-HT)水平降低、去甲腎上腺素(NE)功能失調、谷氨酸水平的升高、γ-氨基丁酸抑制功能降低、乙酰膽堿活性降低等均可導致皮質-新紋狀體-背側丘腦-皮質環路功能紊亂[12]。

GTS診斷主要依據臨床表現及各種診斷標準，如本組采用的美國精神障礙診斷與統計手冊第五版(DSM-5)。對于GTS的治療，臨床常用經典型抗精神病藥，如氟哌啶醇、匹莫齊特、泰必利等，非典型抗精神病藥如利培酮、阿立哌唑等。其中利培酮為ESSTS推薦的用于治療GTS的一線用藥[13]。本組應用利培酮實驗性治療 GTS 19例，取得滿意療效(78.9%)，并且未出現嚴重不良反應。其中1例病人(6歲發病)因誤診為癲癇而使用抗癇藥導致發展為全身型，在改用利培酮治療(13歲時)后，癥狀明顯改善，且恢復正常上學。另有1例患兒持續服用利培酮時間最長(5+年)，6歲發病時給予匹莫齊特治療，效果欠佳，8歲時改用利培酮治療一直持續至今(14歲)，癥狀控制良好。本組中包含2例牛爭平等[14]曾報道過的GTS患兒，曾服用拉莫三嗪有效，停藥后再次出現面部局限性抽動癥狀，后改用利培酮治療，癥狀明顯控制。該結果與文獻報道的臨床療效系統性評估結果一致[15]。

利培酮為二代非典型抗精神病藥物，是在氟哌啶醇和利坦色林的化學結構基礎上研制而成的化合物，是一種高選擇性單胺能受體拮抗劑，對5-HT受體和DA2受體有較強的阻斷作用，具有氟哌啶醇的治療作用，但錐體外系副反應明顯少于后者，同時對改善認知、情感及強迫癥狀有一定的作用，對GTS伴注意缺陷多動障礙、孤獨癥、強迫癥等有很好的療效。利培酮治療GTS療效可靠，用藥劑量小，副反應小，病人的依從性好。但GTS病因復雜，不同病人對同一藥物的療效差異性很大，對利培酮治療無效或不耐受的患兒，應及時尋找其他有效的治療藥物或方法。

參考文獻：

[1]Tagwerker GF，Walitza S.Tic disorders and tourette syndrome： current concepts of etiology and treatment in children and adolescents[J].Neuropediatrics，2016，47(2)： 84-96.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)[M].5th ed.Washington，DC： American Psychiatric Publishing，2013：1-5.

[3]Harcherik DF，Leckman JF，Detlor J，et al.A new instrument for clinical studies of Tourette's syndrome[J].J Am Acad Child Psychiatry，1984，23(2)：153-160.

[4]Wang Z，Maia TV，Marsh R，et al.The neural circuits that generate tics in Tourette's syndrome[J].Am J Psychiatry，2011，168(12)：1326-1337.

[5]Kataoka Y，Kalanithi PS，Grantz H，et al.Decreased number of parvalbumin and cholinergic interneurons in the striatum of individuals with Tourette syndrome[J].J Comp Neurol，2010，518(3)：277-291.

[6]Kalanithi PS，Zheng W，Kataoka Y，et al.Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(37)：13307-13312.

[7]Price RA，Kidd KK，DJ Cohen DJ，et al.A twin study of Tourette syndrome[J].Arch Gen Psychiatry，1985，42(8)：815-820.

[8]Fernandez TV，Sanders SJ，Yurkiewicz IR，et al.Rare copy number variants in tourette syndrome disrupt genes in histaminergic pathways and overlap with autism[J].Biol Psychiatry，2012，71(5)：392-402.

[9]Leckman JF，King RA，Gilbert DL，et al.Streptococcal upper respiratory tract infections and exacerbations of tic and obsessive-compulsive symptoms： a prospective longitudinal study[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2011，50(2)：108-118.

[10]Mathews CA，Scharf JM，Miller LL，et al.Association between pre-and perinatal exposures and Tourette syndrome or chronic tic disorder in the ALSPAC cohort[J].Br J Psychiatry，2014，204(1)：40-45.

[11]Bos-Veneman NG，Kuin A，Minderaa RB，et al.Role of perinatal adversities on tic severity and symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with a tic disorder[J].J Dev Behav Pediatr，2010，31(2)：100-106.

[12]Harris K，Singer HS.Tic disorders：neural circuits，neurochemistry，and neuroimmunology[J].J Child Neurol，2006，21(8)： 678-689.

[13]Roessner V，Plessen KJ，Rothenberger A，et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders.Part Ⅱ： pharmacological treatment[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2011，20(4)：173-196.

[14]牛爭平，侯玉立.拉莫三嗪對抽動穢語綜合征的治療作用研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2008，5(10)：1169-1170.

[15]Hollis C，Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome： a systematic review and qualitative analysis[J].Health Technology Assessment，2016，20(4)：1-450.

(本文編輯郭懷印)

通訊作者：牛爭平，E-mail:nzp105@sina.com

中圖分類號：R749.94R259

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.041

文章編號：1672-1349(2016)11-1300-03

(收稿日期：2016-02-18)