成人慢性近端型脊肌萎縮癥的遺傳學研究進展
2016-01-25 07:45:54簡曉光吳天晨
中西醫結合心腦血管病雜志 2016年9期
李 斌，王 琳，簡曉光，吳天晨
江蘇省南京市中醫院(南京 210001)，E-mail：libinnanjing163.com
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成人慢性近端型脊肌萎縮癥的遺傳學研究進展
李斌，王琳，簡曉光，吳天晨
江蘇省南京市中醫院(南京 210001)，E-mail：libinnanjing163.com
摘要：嬰幼兒期發病的脊髓性肌萎縮癥作為一類常見的遺傳性疾病為人們所熟知，其遺傳學機制基本明確，為產前診斷提供了理論基礎。而成人型脊髓性肌萎縮癥較為罕見，其遺傳學機制尚不明確，無明確的有效的治療方法。世界范圍內的學者為此做出了許多努力，本研究就該病的遺傳學研究現狀做一綜述。
關鍵詞：脊髓性肌萎縮；遺傳學；X-性連鎖遺傳型；常染色體顯性遺傳；常染色體隱性遺傳；成人
脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)系指一類由于下運動神經元變性導致的進行性骨骼肌無力和萎縮的一組疾病。根據起病年齡和病變程度可將本病分為常見的Ⅰ型～Ⅳ型。Ⅳ型稱為成人型SMA，常于20歲～30歲后起病，臨床主要表現為進行性四肢遲緩性癱瘓、肌萎縮，近端重于遠端，下肢重于上肢；體查可見四肢近端肌肉萎縮，無感覺障礙；血清肌酸激酶同工酶(CK)正常或輕度增高；肌電圖為神經源性損害；肌肉活檢為神經源性肌萎縮；病情進行性加重。SMA-Ⅳ病人電生理檢查神經源性和肌源性電位混雜存在，EMG顯示有纖顫電位及正銳波，隨意運動時干擾相減少；肌肉病理改變表現為神經源性損害，并具有失神經和神經再支配現象的特征，明顯存在較多的肥大纖維，肌束中有肥大纖維及正常體積的肌纖維排列在一起，并保持兩型肌纖維呈鑲嵌式分布，其多樣化表現也較突出[1]。不同于前三型常染色體隱性遺傳方式，SMA-Ⅳ的遺傳方式和染色體定位均不明確，目前亦無基因檢測標記。SMA-Ⅳ遺傳表型分為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、X-性連鎖遺傳和散發型。
1常染色體隱性遺傳
1990年SMA的致病基因被定位于5q13，近年來眾多分子遺傳學的研究已表明運動神經元生存基因(survival motor neuron gene，SMN)是Ⅰ型～Ⅲ型SMA的決定基因。SMN基因在一條染色體上具有兩個拷貝，在端粒側稱SMN1，位于著絲粒側稱SMN2，SMN1和SMN2的主要功能差別在于7號外顯子。它們7號外顯子的起始處存在一個核苷差異，SMN1是C，SMN2是T，這對于SMN mRNA的剪接是非常重要的。SMN1 mRNA含有7號外顯子，而SMN2 mRNA通常則不含7號外顯子。由于7號外顯子對于制造穩定的具有完全功能的SMN蛋白是必不可少的，而SMN2基因轉錄的mRNA不含因7號外顯子。因而SMN2基因無法獨自提供足夠的維持人體運動神經元生存所必需的全功能SMN蛋白，從而導致疾病的發生。同樣定位于5q13神經元凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)在SMA病人中可檢測到丟失，但其在SMA發病的作用尚不清楚。NAIP具有抗凋亡的功能，SMN的功能尚不清楚，有研究表明，SMN與Bcl-2相互作用，SMN與Bcl-2在 Bax誘導或Fas介導的凋亡過程中起到協同抗凋亡作用。然而當SMN基因缺少了第七位外顯子或者基因內部發生了突變就喪失了與Bcl-2的協同抗凋亡作用，從而導致脊髓前角細胞的凋亡而發病[2]。
那么表現為常染色體隱性遺傳的SMA-Ⅳ的治病基因是否與SMN有關呢。對來自于摩洛哥的54例SMA病人研究發現，SMN1基因外顯子7在100%的Ⅰ型、90%的Ⅱ型、74%的Ⅲ型和80%Ⅳ型SMA病人純和丟失。SMN1外顯子8在100%的Ⅰ型、53%的Ⅱ型、53%的Ⅲ型和80%Ⅳ型病人中純和丟失。神經細胞凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitort protein，NAIP)基因外顯子5在67%的Ⅰ型、32%的Ⅱ型、5%的Ⅲ型和20%的Ⅳ型SMA病人中純和丟失。結果顯示SMN1基因缺失是常染色體隱性表型成人型SMA病人的發病原因。在兩個成年SMA病人輕微的臨床表現中發現NAIP外顯子5的丟失，說明其并不影響疾病嚴重程度[3]。Mazzei等[4]通過對3例SMA-Ⅳ病人研究發現，不同于直接SMN1外顯子7的直接刪除，基因轉換事件有可能是其發病原因。不同的人擁有SMN2基因的數量也各不相同。SMA病人擁有SMN2基因數量的多少決定了他們病情的嚴重程度，數量越多病情就會越輕。每名病人至少會擁有1個SMN2基因，因為人體內各種細胞的生存需要有一定量的SMN蛋白來維持。Wirth 等[5]通過對SMA-Ⅳ病人的研究發現，隨著發病年齡的遞增，病人基因組所攜帶SMN2基因的拷貝數也增長，3例SMA-Ⅳ病人中2例有4個SMN2副本，1例有6個SMN2副本。而SMA-Ⅰ病人僅僅攜帶1個～2個拷貝數。資料還顯示SMN2基因的數量也會決定SMA小鼠的病情。俄亥俄州立大學Burghes實驗室的數據表明，為SMA小鼠增加人類SMN2基因可以減輕它們的癥狀。例如，當它們擁有8個SMN2基因時，就不會表現出SMA的癥狀。因此擁有更多數量的SMN2基因通常就意味著SMA癥狀更輕。這也從一個側面說明SMN2有概率轉錄成為帶有外顯子7的正常mRNA[5]。雖然目前各家看法不一，但是考慮到相似的臨床表型，表現為常染色體隱性遺傳的SMA-Ⅳ，仍需要考慮到是否為SMN基因的轉換，點突變所致的SMN1的純和丟失。
2X-性連鎖遺傳型
該型又稱為脊髓延髓肌肉萎縮癥(Kennedy病)，多見于中年男性，常于40歲前發病，肌無力可有四肢近端發展至遠端甚至軀干肌，甚至出現延髓麻痹；并發一些內分泌功能障礙，包括陽痿、男性乳房發育和睪丸病變；另外早期還可以出現一些癥狀和體征，如震顫、乏力、痙攣、易疲勞、肌肉痙攣、遇冷僵硬，由于咽肌逐漸松弛所造成的睡眠障礙等。X-性連鎖遺傳型SMA的決定基因已定位于Xq11-12的雄激素受體(Androgen Receptor AR)基因，認為發病系該基因的1號外顯子內CAG三核苷酸串聯重復序列拷貝數異常擴展所致[6]。AR是類固醇激素和甲狀腺激素超家族中的成員，1號外顯子編碼受體的N端，N端的多聚谷氨酰胺結構與轉錄激活有關[7]。實驗表明隨CAG重復數的增加，雄激素受體基因的轉錄活性逐漸受到抑制。該序列在正常人的重復數為 9～37，而Kennedy病病人則為38以上，并且失去了遺傳的穩定性[8]。Fratta等[9]對英國病人研究發現，病人CAG三核苷酸串聯重復序列拷貝數的多少與發病年齡和病情進展的速度有著顯著的相關性。而也有報道CAG三核苷酸串聯重復序列拷貝數與發病年齡與病情的進展速度無關，所以其相關性需要進一步大樣本的研究。而為何雄激素受體N端CAG重復序列拷貝數增大影響具有長索的運動神經元目前機制不明。但是基因的準確定位為臨床的診斷和治療奠定了基石。
3常染色體顯性遺傳
許多遠端型成人發病的脊髓性肌萎縮及SMA-V病人表現為常染色體顯性遺傳的較多。近年來隨著基因組學的發展，越來越多關于SMA-Ⅳ常染色體顯性遺傳家系及其責任基因的報道，為進一步揭示SMA-Ⅳ的可能發病機制做出了一定貢獻。Rudnik-Rudnik Sch?neborn等[10]在研究SMA-Ⅳ病人家系時基因掃描顯示，病人SETX基因發生突變，位點位于 c.1166T
隨著我國基礎生命科學的迅猛發展，對SMA-Ⅳ病人進行基因掃描成為可能。目前針對我國SMA-Ⅳ病人基因定位診斷尚處于空白階段。那么應該如何識別出致病基因呢。結合前人的研究，首先，仍然需要篩查運動神經元生存基因，特別是家系表現為遺傳的規律。其次，對表現為X-性連鎖遺傳型，需要篩查雄激素受體基因，檢測雄激素受體N端CAG重復序列拷貝數進一步明確病因。針對已有的報道我國SMA-Ⅳ病人表現為常染色體顯性遺傳及散發病例較為多見。目前在發病的家族中已鑒定出Senataxin基因、LMNA基因、VAPB基因，BICD2基因為可能的致病基因。Senataxin基因的功能可能參與清除細胞RNA剪輯加工過程中產生的錯誤信息，該基因突變使得運動神經元細胞難以清除DNA轉錄過程中產生的錯誤，最終造成神經元細胞功能退化。LMNA基因編碼中間纖絲蛋白，它們構成了核膜下的基質。編碼人類A型lamin的基因的突變會導致核纖層蛋白綜合征(laminopathies)。VAPB基因參與內質網未折疊蛋白反應，調節胞內的鈣穩態。BICD2基因通過與動力蛋白與動力激活蛋白復合物的結合影響膜性細胞器表面動力蛋白與動力激活蛋白相互作用，從而調節高爾基體與內質網的物質運輸。這些基因似乎沒有內在聯系，但是它們的突變都導致了相同后果，脊髓前角運動神經元的凋亡。前人的研究結果也顯示，影響運動神經元的細胞核、細胞器的結構或功能以及胞內物質運輸均能導致細胞的凋亡。
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(本文編輯郭懷印)
(收稿日期：2015-10-26)
中圖分類號：R746.4R259
文獻標識碼：A
doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.09.019
文章編號：1672-1349(2016)09-0983-03
