交感-腎上腺素系統與低氧應激※

紀巧榮綜述，張偉審校

(青海大學高原醫學研究中心；青海省高原醫學應用基礎重點實驗室，青海 西寧 810001)

交感-腎上腺素系統與低氧應激※

紀巧榮綜述，張偉△審校

(青海大學高原醫學研究中心；青海省高原醫學應用基礎重點實驗室，青海 西寧 810001)

急進高原時，短期低氧可誘發機體產生低氧性應激反應，對于應激反應來講，最重要的特點是下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素系統(hypothalamus-pituitary-adrenal cortex system，HPA)和交感-腎上腺髓質系統的激活[1]。在這種急性低氧刺激機體發生的應激反應中，交感-腎上腺素系統同樣起著非常重要的調節作用，目前關于低氧應激反應中交感-腎上腺素系統對肺循環血流動力學的影響及其發揮的代償機制仍不十分清楚，本文就低氧應激與交感-腎上腺素系統的關系及腎上腺素能受體在此過程中所發揮的作用做一概括和總結。

應激(Stress)是機體受到強烈刺激作用時表現出的一種非特異性適應反應。其中，HPA和交感-腎上腺髓質系統激活[2]引起的一系列神經內分泌變化是應激反應最為重要的特征，具有重要的生理學意義。交感-腎上腺髓質系統激活可刺激兒茶酚胺(catecholamine，CA)的合成和分泌，用以增強機體對應激刺激的適應性調節[3]。HPA軸激活可引起糖皮質激素(glucocorticoid，GC)水平升高，誘發機體的非特異性防御反應，這有利于機體的能量動員及維持內環境的穩定。此外，升高的GC又對CA類激素產生一定的允許作用，提高心肌、血管平滑肌細胞等處的腎上腺素能受體與CA的親和能力，最終引起血管緊張度增加，這對維持機體正常血壓的維持具有非常重要的調節作用。

1 交感-腎上腺素系統

應激反應中交感-腎上腺素系統發生的主要改變是HPA和藍斑-交感-腎上腺髓質軸的激活。因此，了解該系統的組成及其在應激反應中的變化機制，對于理解機體在應激時維持各臟器代謝功能的穩定及內環境穩態的恒定具有重要的意義。

1.1 藍斑-交感-腎上腺髓質系統

藍斑-交感-腎上腺髓質系統由交感神經和腎上腺髓質及其合成、分泌的CA類激素(腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)組成[4，5]。交感神經與腎上腺髓質均起源于外胚層，其中交感節前纖維直接支配腎上腺髓質，應激作用可刺激髓質嗜鉻細胞釋放腎上腺素(epinephrine，E)和去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)。交感-腎上腺髓質系統的中樞位點位于腦干藍斑及與其相關的去甲腎上腺素神經元，藍斑上行主要與大腦邊緣系統緊密聯系，支配機體應激反應過程中的興奮、緊張、焦慮等情緒變化；藍斑下行主要調節交感-腎上腺髓質系統，促進血漿NE、E水平的迅速升高[6]。NE及E需結合并激活腎上腺素能受體才可發揮調節作用，二者的生理功能互相配合及補充，共同組成了交感-腎上腺髓質系統，用以增強機體適應環境的能力。

CA類激素的合成路徑包括酪氨酸經酪氨酸羥化酶(TH)催化生成多巴(L-DOPA)，L-DOPA經左旋芳香族氨基酸脫羧酶(AADDC)催化轉化生成多巴胺(dopamine，DA)，DA經多巴胺β-羥化酶(DBH)作用轉化生成NE，NE可再經苯乙醇胺-N-甲基轉移酶(PNMT)催化生成E[7]。CA合成后儲存于囊泡中[3]，應激反應發生時，CA被動員釋放，并與AR結合發揮相應的調節作用。

交感-腎上腺髓質系統主要參與機體應激反應的急性期反應過程，維持機體的覺醒狀態(緊急動員各項機能以應對各種刺激)，最終通過代謝調節和心血管代償來克服應激原對機體內環境的改變。但交感-腎上腺髓質系統的持續激活和過度興奮也會對機體產生一些不利的影響，例如強烈興奮會導致機體耗能增加、誘發血管痙攣、組織缺血直至致死性心律失常等紊亂狀態或致死性傷害的出現。因此，一定程度的激活對機體穩態的維持具有重要的保護價值。

1.2 下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素系統

HPA軸激活的關鍵刺激因子為下丘腦釋放的促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，CRH可通過刺激垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)，反饋性誘發腎上腺皮質分泌GC增多[1]。HPA軸的中樞位點位于下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，外界刺激作用于機體時，PVN的小細胞神經元分泌CRH和精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)增多，進而刺激垂體分泌ACTH，后者經血液循環至腎上腺，刺激腎上腺皮質合成分泌GC。GC的誘發性分泌增多有利于機體內環境穩態的保持和機體對應激原適應能力的增強。但GC的持續性增多或過度增多在增強機體抵抗力的同時也會產生一些不利影響，例如會對甲狀腺軸、性腺軸等產生一定的抑制效應。

2 腎上腺素能受體在肺臟中的分布情況

肺臟作為維持機體外呼吸的重要臟器，在應激反應時為適應代謝需要會根據機體內外環境的變化而發生相應改變。低氧應激反應過程中，交感-腎上腺髓質系統合成、分泌大量的NE、E等激素，這些激素通過結合并激活位于肺臟的腎上腺素能受體而發揮作用，以適應機體及組織的氧供及代謝需要。

肺臟有豐富的腎上腺素能受體(Adrenoceptor，AR)，主要介導CA類激素發揮作用；AR為G-蛋白耦聯型受體，對肺血流動力學的調節起重要作用。AR的本質是一種跨膜糖蛋白，根據其對NE的不同反應情況可分為α-AR及β-AR二種亞型。其中，α-AR分為α1-AR和α2-AR二種亞型，β-AR分為β1-AR、β2-AR和β3-AR三種亞型[8]。研究表明[9]，大鼠肺臟實質以β-AR及α1-AR的分布最為廣泛，其中β-AR在支氣管的分布多于肺血管，70%～90%的β2-AR分布于氣道上皮；而α1-AR在肺血管的分布多于支氣管。激活α-AR可引起血管收縮，激活β2-AR可引起血管舒張[10]。相對而言，低氧應激反應時腎上腺髓質分泌的兒茶酚胺類激素中E對β-AR的作用更為敏感，而NE對α-AR的作用更為敏感一些[11]。低氧性肺水腫時內源性E對機體的保護作用已被研究證實[12]，其保護作用可能與肺循環中β-AR作用占主要優勢有關[13]，β-AR激活有利于低氧應激時肺血管的舒張，對低氧性肺動脈高壓的發生具有一定的保護作用。楊承志等[14]研究表明，β1-AR、β2-AR主要分布于交感神經節后纖維末梢支配的效應器細胞膜上。同時也有研究表明，位于肺泡上皮細胞的β1-AR和β2-AR參與了肺水腫的清除過程，其中β2-AR起主要作用[15，16]。

低氧刺激時，位于肺動脈的α1-AR對NE的敏感性最高[17]，兩者結合引起的血管收縮反應也較為強烈，可引起肺動脈壓力的升高，這也是機體低氧應激反應中CA類激素增多引起肺動脈高壓以致高原肺水腫(HAPE)的一個重要原因。因此，只有充分了解低氧應激反應過程中交感-腎上腺素系統及腎上腺素能受體對肺血流動力學的影響機制，才能為HAPE的預防及用藥提供有力的理論依據。

3 低氧應激時交感-腎上腺素系統的變化及其生理意義

3.1 低氧應激與交感-腎上腺髓質系統

低氧作用下，交感節前纖維末梢釋放的乙酰膽堿(acetyl choline，Ach)作用于髓質嗜鉻細胞上的N型受體，可誘發E和NE的釋放[18]。若低氧刺激持續時間較長，還可促使合成CA所需的酪氨酸羥化酶、多巴胺β-羥化酶等的活性增強，引起CA類激素合成增加。

誘發CA分泌增加的因素主要有兩方面，一方面與交感神經的興奮性有關，另一方面又與腎上腺髓質合成、分泌CA的能力及其對交感神經的敏感性有關[19]。低氧應激會使交感-腎上腺髓質系統激活引起交感系統興奮性增高，促使其神經末梢及腎上腺髓質分泌釋放更多的CA，致使血液中CA水平升高。

交感神經末梢及腎上腺髓質嗜鉻細胞分泌釋放CA的必要條件是細胞內Ca2+濃度的增加。低氧刺激時，交感神經節前纖維釋放的Ach能與胞膜上的煙堿型Ach受體結合，引起Na+內流增加致胞膜去極化，進而激活電壓依賴性Ca2+通道，促使胞內Ca2+濃度增加，最終引起CA分泌釋放增加[20]，增多的CA又通過激活AR產生一系列內分泌代謝功能改變來增強機體的抵抗、適應能力。此外，研究表明某些異常狀態下交感神經末梢也可通過非依賴性Ca2+通道分泌釋放CA[21]。

3.2 低氧應激與下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素系統

HPA軸的中樞位點位于下丘腦室旁核(PVN)，執行部位為杏仁復合體，海馬為整合部位[22]。低氧應激反應中，HPA軸的激活可促使GC分泌增多，增強機體的適應能力，其機制可能與促進蛋白質分解和糖異生、穩定溶酶體膜及對CA類激素的允許作用有關。此外，心血管系統對CA的反應性也需GC的維持，若GC不足以維持此反應性時，可致心血管循環系統功能發生嚴重衰減，顯著降低機體對外界有害因素的抵抗能力[23]。

研究表明[24]，低氧應激反應中動物的邊緣前腦系統，包括橫向的終紋床核(bed nucleus of stria terminalis，BSTL)、中央杏仁核(central amygdala，CEA)、內側杏仁核(medial amygdala，MEA)及下丘腦外側(lateral hypothalamus，LH)等區域，也可通過誘導NE的釋放促使HPA軸激活，繼而引起血液CA水平升高[25]。

3.3 不同低氧模式與交感-腎上腺素系統

低氧刺激下，機體通過化學感受器的反應性增加來激活交感-腎上腺素系統，以此維持足夠的供氧。低氧刺激的方式和持續的時間不同會促使交感-腎上腺素系統發生不同的調節作用。研究表明[26]，間斷性低氧刺激(例如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)主要影響體循環壓力變化，引起系統性高血壓；持續性低氧刺激(例如高原低氧環境、慢性阻塞性肺疾病等)主要影響肺循環壓力變化，導致肺血管重構及肺動脈高壓的發生。Wu W等[27]的動物實驗也證實間斷及持續低氧刺激均可影響肺循環壓力，但持續低氧刺激作用對肺循環壓力的影響更為明顯。同時，也有研究證實給予間斷低氧刺激可引起大鼠系統性血壓增高進而影響其體循環壓力，而持續性低氧刺激對系統性血壓則無明顯影響[28]。Peng YJ等[29]的研究結果也證實了上述結論。

4 低氧應激與肺動脈高壓

肺循環具有容量大、阻力小、流量大的特點。肺泡氧分壓(PAO2)降低可導致部分肺小動脈收縮，產生低氧性肺血管收縮反應(hypoxic pulmonary vasoconstriction response，HPVR)[30]，一種誘發機體發生的低氧代償適應性反應。此外，肺血管收縮可促使低氧肺泡周圍的血液流向通氣相對充足的肺泡，利于維持正常的通氣血流比平衡[31]。但持續、過強的HPVR又會發生低氧性肺動脈高壓，引起HAPE，對機體產生不利影響。

低氧應激反應中肺動脈壓力升高的發生機制包括：(1)低氧應激興奮交感神經系統，刺激肺血管α-AR激活、抑制β-AR，交感神經興奮促進NE與α-AR結合加強肺血管的收縮[32]。(2)低氧應激時，機體縮血管物質合成釋放增加，舒血管物質釋放減少[33]。內皮素-1(Endothlin-1，ET-1)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等縮血管物質增多，在引起血管收縮的同時還可促進血管平滑肌細胞的增殖，進一步增加肺循環壓力。(3)低氧抑制肺血管平滑肌電壓依賴性鉀通道(KV)開放，K+外流減少、細胞膜去極化，進而激活電壓依賴性鈣通道，Ca2+內流增加引起血管收縮的同時還可促進血管平滑肌細胞的增殖[20]。(4)低氧刺激平滑肌細胞線粒體使活性氧(reactive oxygen species，ROS)產生增多[34]，產生一系列影響：①抑制KV通道的開放；②激活肌漿網上雷諾丁受體(ryanodine receptor，RyR)，引起肌漿網釋放鈣；③激活RhoA(Ras homologgene familymember A，RhoA)/Rho激酶(Ras homolog kinase)信號通路，進而提高肌球蛋白輕鏈的磷酸化水平[35]，致使平滑肌發生持續收縮；同時，ROS激活的RhoA還可與缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)共同上調某些與增殖相關基因的表達，促進平滑肌細胞增殖。從上述機制看出，低氧性肺動脈壓力的升高與肺血管收縮增強和血管平滑肌細胞增殖所致的血管重構具有重要的聯系。

5 結論與展望

綜上所述，交感-腎上腺素系統作為機體低氧應激反應過程中重要組成元件，對低氧應激所致的各類損傷及紊亂具有重要的研究價值。交感-腎上腺髓質系統和下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素系統激活、分泌釋放的CA和GC等都會對機體內環境穩態的維持發揮一定的調節作用。此外，應激狀態下，分泌、釋放過多的CA類激素又通過激活位于肺臟不同亞型的AR對肺循環血流動力學產生影響。目前在低氧應激反應過程中，交感-腎上腺素系統的反應性和AR發揮作用的機制還有待進一步研究。因此可推測，機體腎上腺髓質系統激活分泌、釋放的內源性CA類激素可通過激動腎上腺素能受體對急性低氧性肺動脈壓力的升高有一定程度的抑制作用，但具體哪種亞型AR發揮主要的調節作用及其作用機制還有待進一步研究證實。有報道證實，生理及病理情況下，β2-AR激動可增加肺泡液體的清除率[36，37]。因此了解肺臟不同類型腎上腺素能受體對其的調節作用有助于開發選擇性作用于肺血管腎上腺素能受體的藥物。此外，進一步研究交感-腎上腺素系統以及不同腎上腺素能受體亞型的活化及信號轉導機制，還有助于闡明急性高原病的發病機制。

[1]Herman JP，Cullinan WE.Neurocircuitry of stress：central control of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical axis[J].Trends Neurosci，1997，20(2)：78-84.

[2]Ulrich-Lai YM，Herman JP.Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses[J].Nat Rev Neurosci，2009，10(6)：397-409.

[3]張晗，毛浩萍，柴麗娟，等.應激對兒茶酚胺影響和中藥干預的研究進展[J].天津中醫藥，2012，29(6)：614-616.

[4]黃釗.高原低氧低溫復合作用對大鼠血管內皮細胞的損傷及其防治作用的研究[D].天津體育學院，2013.

[5]李鵬，黃麗波.冷應激大鼠腎上腺組織形態結構變化的研究[J].Heilongjiang Animal Science and Veterinary Medicine，2004，(6)：14-16.

[6]Szot P，Wilkinson CW，White SS，et al.Chronic cortisol suppresses pituitary andhypothalamic peptide message expressionin pigtailed macaques[J].Neuroscience，2004，126(1)：241-246.

[7]李震，曾春雨，韓愈，等.D3多巴胺受體對α-腎上腺素能受體介導的促動脈平滑肌細胞增殖作用的影響[J].中華高血壓雜志，2007，5：399-402.

[8]Chottova DM，Slavikova J.Adrenergic regulation of the mammalian heart[J].Cesk Fysiol，2011，60(1)：14-19.

[9]王曉芳，薛全福.常壓缺氧性肺動脈高壓大鼠肺組織腎上腺素能受體亞型數目的動態變化[J].中國病理生理雜志，1992，5(5)：342-345.

[10]張樺，薛全福.肺及肺血管受體在低氧性肺動脈高壓發病中的作用[J].基礎醫學與臨床，1996，16(1)：11-16.

[11]BakerJG.The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human beta1，beta2 and beta3 adrenoceptors[J].Br J Pharmacol，2005，144(3)：317-322.

[12]李筱玥，蔡秋瑾，張歡，等.急性低氧過程中內源性腎上腺素對麻醉大鼠低氧性肺水腫的保護機制[J].青海醫學院學報，2015，36(2)：82-88.

[13]王虹，解衛平.α1-腎上腺素受體與肺動脈高壓[J].國外醫學內科學分冊，2001，28(6)：244-252.

[14]楊承志，李子健.β-arrestin與β-腎上腺素受體[J].中國細胞生物學學報，2012，34(11)：1080-1088.

[15]Cross LJ，Matthay MA.Biomarkers in acute lung injury：insights into the pathogenesis of acute lung injury[J].Crit Care Clin，2011，27(2)：355-377.

[16]Zemans RL，Matthay MA.Bench-to-bedside review：the role of the alveolar epithelium in the resolution of pulmonary edema in acute lung injury[J].Crit Care，2004，8(6)：469-477.

[17]Hoffmann C，LeitzMR，Oberdorf-MaassS，et al.Comparativepharmacology of human beta-adrenergic receptor subtypes-characterization of stablytransfected receptor in CHO cells[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2004，369(2)：151-159.

[18]尹智煒，史力生，陳志強，等.兒茶酚胺-β受體-cAMP系統在急性心肌梗死左室重塑中的生物學調控作用[J].中國老年學雜志，2006，4：447-450.

[19]洪長青，謝敏豪.運動與交感-腎上腺系統[J].體育學刊，2004，11(4)：141-144.

[20]NagatsuT，StjarneL.Catecholamine synthesis and release.Overview[J].Adv Pharmacol，1998，42：1-14.

[21]Kurz T，Richardt G，Seyfarth M，et al.Nonexocytoticnoradrenalinereleaseinduced by pharmacological agents or anoxia in human cardiactissue[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，1996，354(1)：7-16.

[22]楊權.下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸應激反應的中樞控制[J].生理科學進展，2000，31(3)：222-226.

[23]周玉文，曹雪濱.鹽皮質激素受體介導的糖皮質激素對心血管影響的病理生理學機制[J].心臟雜志，2012，24(6)：780-783.

[24]Ma S，Morilak DA.Norepinephrine release in medial amygdala facilitates activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in response to acute immobilisation stress[J].J Neuroendocrinol，2005，17(1)：22-28.

[25]楊宇，蔣文躍，錢瑞琴.應激對血液流變性的影響及其機制[J].中國血液流變學雜志.2000，10(2)：72-74.

[26]Semenza GL.Regulation of physiological responses to continuous and intermittent hypoxia by hypoxia-inducible factor1[J].Exp Physiol，2006，91(5)：803-806.

[27]Wu W，Dave NB，Yu G，etal.Network analysis of temporal effects of intermittent and sustained hypoxia on rat lungs[J].Physiol Genomics，2008，36(1)：24-34.

[28]劉輝國，吳懷敏，徐永健.慢性間歇低氧大鼠的血壓變化及其頸動脈體中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達[J].中華結核和呼吸雜志，2011，34(1)：26-29.

[29]Peng YJ，Overholt JL，Kline D，etal.Induction of sensory long-term facilitation in the carotid body by intermittent hypoxia：implications for recurrent apneas[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(17)：10073-10078.

[30]馮恩志，戴勝歸，楊生岳.低氧性肺動脈高壓研究進展[J].中華肺部疾病雜志，2014，7(3)：333-336.

[31]Watanabe S，Noguchi E，Yamada S，et al.Sequential changes of arterial oxygen tension in the supine position during one-lung ventilation[J].Anesth Analg，2000，90(1)：28-34.

[32]Hanaoka M，Tanaka M，Ge RL，et al.Hypoxia-inducedpulmonarybloodredistributioninsubjects with a history of high-altitude pulmonary edema[J].Circulation，2000，101(12)：1418-1422.

[33]Grant K，Loizidou M，Taylor I.Endothelin-l：a multifunctional moleculein cancer[J].Br J Cancer，2003，88(2)：163-166.

[34]Sharawy MH，EI-Agamy DS，Shalaby AA，et al.Protective effects of methyl palmitate against silica-induced pulmonary fibrosis in rats[J].Int Immunopharmacol，2013，16(2)：191-198.

[35]趙雪鋒，彭峰，蔡茜，等.RhoA/Rho激酶信號通路與肺動脈高壓[J].國際病理科學與臨床雜志，2011，31(3)：256-258.

[36]Robiquet L，Kipris E，Guery B.Beta-adrenergic modulation of lung fluid balance in acute P aeruginosa pneumonia in rats[J].Exp Lung Res，2011，37(8)：453-460.

[37]Sartori C，Matthay MA.Alveolar epithelial fluid transport inacute lung injury：new insights[J].Eur Respir，2002，20(5)：1299-1313.

※國家自然基金項目(81560301；81160012)；教育部新世紀優秀人才項目(NCET-12-1022) 紀巧榮(1989～)，女，漢族，河北籍，碩士研究生；△：通信作者，博導，教授，2100228@sina.com

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10.13452/j.cnki.jqmc.2016.04.012

2016-05-07