中藥復(fù)方軟脈煎抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究概況

杜文婷，王臻楠，顧 耘

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中藥復(fù)方軟脈煎抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究概況

杜文婷，王臻楠，顧 耘

動(dòng)脈粥樣硬化是諸多心腦血管疾病最常見的病理基礎(chǔ)，由多種因素導(dǎo)致而成，是致死、致殘的主要原因之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其治療雖然有了長足發(fā)展，但尚未找到一種非常理想的藥物；祖國醫(yī)學(xué)通過辨證論治，可以發(fā)揮中醫(yī)藥復(fù)方全面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能的優(yōu)勢(shì)。臨床實(shí)踐表明，采用具有補(bǔ)腎益氣、化痰祛瘀功效的中藥復(fù)方軟脈煎治療動(dòng)脈粥樣硬化可取得較好療效，并得到了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的支持。

動(dòng)脈粥樣硬化；軟脈煎；中藥復(fù)方；辨證論治；功效組成；胸痹

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是諸多心腦血管疾病最常見的病理基礎(chǔ)，由多種因素導(dǎo)致而成，是致死致殘的主要原因之一。歐洲心臟病學(xué)會(huì)研究顯示，在歐洲心臟病死亡率的38%～42%，動(dòng)脈粥樣硬化是主要臨床心血管事件發(fā)生的潛在原因[1]。解剖發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣硬化常與冠狀動(dòng)脈血管受累同時(shí)存在，可作為反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口[2]，頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落可引起腦梗死[3-4]，嚴(yán)重威脅著頸動(dòng)脈粥樣硬化病人的生命安全。早期有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，限制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低急性心腦血管事件的發(fā)生，具有重要的臨床意義。迄今為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療雖然有了長足發(fā)展，但尚未找到一種非常理想的藥物。祖國醫(yī)學(xué)通過對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病人進(jìn)行辨證論治，發(fā)揮中醫(yī)藥復(fù)方全面調(diào)節(jié)機(jī)體機(jī)能和多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)干預(yù)的優(yōu)勢(shì)，從而為中醫(yī)藥防治動(dòng)脈粥樣硬化的研究提供了廣闊的前景。

1 中醫(yī)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的認(rèn)識(shí)

祖國醫(yī)學(xué)無“動(dòng)脈粥樣硬化”這一病名，主要根據(jù)常見臨床癥狀將其歸為“胸痹”“眩暈”“中風(fēng)”“健忘”等病，近年來也有醫(yī)家提出“脈濁”“脈痹”等病名，認(rèn)為氣血運(yùn)行于脈，脈道通暢則氣血運(yùn)行如常；脈道不利，氣血運(yùn)行不暢，脈道不通，氣血運(yùn)行受阻。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要是氣血陰陽虧虛(祛除痰濁、血瘀等能力減退)，標(biāo)實(shí)為痰瘀熱毒；亦有醫(yī)家提出“伏邪”“脈濁”概念。動(dòng)脈粥樣硬化多發(fā)生于中老年病人，脾氣虛弱，失于健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，久滯血液運(yùn)行不暢，則致血瘀，痰瘀膠結(jié)，著于脈內(nèi)；久病傷陰，陰虛陽亢，肝陰虛則失于疏泄，氣機(jī)郁滯，久則化火生熱，煎灼津液；腎藏精，腎陽主溫運(yùn)，年老腎衰，氣不化津，生成痰濁，血停成瘀，而致病。痰濁、血瘀膠結(jié)，停滯于血脈后，日久損傷血脈，影響管壁功能。

近年來動(dòng)脈粥樣硬化的中醫(yī)研究，基本上把動(dòng)脈粥樣硬化歸屬于“血瘀”“痰濁”范疇，有報(bào)道用三七總甙、川芎嗪、紅花、丹參、消瘀片、血府逐瘀丸等治療動(dòng)脈粥樣硬化。但全國名中醫(yī)姚培發(fā)、林水淼教授等倡導(dǎo)衰老機(jī)制的“精血虛衰”說，認(rèn)為脈體隨增齡亦出現(xiàn)勞損，“體”(形態(tài))、“用”(功能)均隨之減退，治療動(dòng)脈粥樣硬化當(dāng)注重從虛入手，不必拘泥于化痰、活血。即與增齡相關(guān)的血管老化是引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要原因，其病因病機(jī)以腎中精氣虧虛為本，痰瘀交阻為標(biāo)。陳明荃等[5]通過因子分析綜合聚類分析，認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化最主要的證型為腎虛精虧證、痰濁氣滯證、陰虛內(nèi)熱證、陽虛血瘀證。多元統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)511例頸動(dòng)脈粥樣硬化病人進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查[5-6]，結(jié)果表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化病人各常見證型均兼有腎虛證候，可表現(xiàn)為肝腎陰虛、腎虛兼痰濁、腎虛兼血瘀、腎虛兼痰瘀等，支持動(dòng)脈粥樣硬化的“精血虛衰”理論。大量研究表明補(bǔ)腎中藥具有改善動(dòng)脈粥樣硬化功效，何首烏具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化，抗自由基，增強(qiáng)機(jī)體免疫等作用[7]；淫羊藿總黃酮具有降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)，升高一氧化氮(NO)和cNOS水平的作用[8-9]，淫羊藿苷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化兔動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用[10]；杜仲葉醇提取物可以通過降血脂、抗氧化損傷、促進(jìn)NO釋放和抑制細(xì)胞間黏附子-1(ICAM-1)蛋白的表達(dá)，維持NO/內(nèi)皮素(ET)和血栓素A2/前列腺素2(TXA2/PGI2)平衡、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[11]。基于全國名中醫(yī)林水淼教授的“精血虛衰”理論，治療動(dòng)脈粥樣硬化上提出了補(bǔ)益腎中精血這一“還精”重要治法，兼以化痰祛瘀，創(chuàng)立了中藥復(fù)方軟脈煎。

2 中藥復(fù)方軟脈煎的功效組成

軟脈煎是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院院內(nèi)協(xié)定方(水煎劑)，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。它是由林水淼教授經(jīng)驗(yàn)方補(bǔ)腎益氣方進(jìn)行拆方研究后固定下來的中藥小復(fù)方。軟脈煎由熟地、生黃芪、補(bǔ)骨脂、山楂、陳皮、荷葉、絞股藍(lán)七味藥物組成，方中熟地《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其“逐血痹、填骨髓”；《本草別錄》謂其“補(bǔ)五臟內(nèi)傷不足、通血脈、益氣力”；劉完素謂其能“補(bǔ)腎水真陰”。作為君藥而補(bǔ)益腎中精氣。黃芪甘溫，補(bǔ)元?dú)猓墩渲槟摇分^其能“益元?dú)猓钛保侗静輨e錄》謂其能“逐五臟間惡血”，熟地與黃芪共為臣藥，共同加強(qiáng)君藥的補(bǔ)益精氣作用。補(bǔ)骨脂溫腎陽，《本草備要》謂其能“壯元陽”，以合“少火生氣”，補(bǔ)益元?dú)庵恚瑸樽羲帯Ｉ介郴e，行氣散瘀，《本草綱目》謂其能“化飲食，消肉積”，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)山楂具有降血脂作用。陳皮具有理氣健脾，燥濕化痰的作用，與山楂共為使藥抑制熟地、黃芪的滋膩之性。荷葉清香升散，具有健脾升陽利濕，散瘀止血的功效；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)荷葉中的荷葉堿含有多種有效化脂生物堿，能有效分解體內(nèi)的脂肪，并且將其排出體外。絞股藍(lán)益氣健脾，清熱解毒。全方配伍，陰陽共濟(jì)，共奏補(bǔ)腎益精，化痰消瘀之功[12-17]。

3 軟脈煎抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究

近十年來，本研究團(tuán)隊(duì)通過臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究對(duì)中藥復(fù)方軟脈煎防治動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制進(jìn)行了相關(guān)探討。臨床研究方面，采用隨機(jī)對(duì)照的研究方法，以彩色多普勒超聲確診有頸動(dòng)脈粥樣硬化且符合中醫(yī)腎氣虛的病人作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為中藥軟脈煎組和西藥舒降之(辛伐他汀)對(duì)照組，療程24周，治療前后，比較兩組頸動(dòng)脈粥樣硬化灶、血脂、一氧化氮、內(nèi)皮素以及中醫(yī)辨證分值。結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化病人應(yīng)用軟脈煎治療后，其頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)、總膽固醇、載脂蛋白-B、低密度脂蛋白水平降低(P<0.01)，頸動(dòng)脈粥樣斑塊面積縮小(P<0.05)，舒降之對(duì)照組無上述作用。治療前后血清氧化血低密度脂蛋白(ox- LDL)、ET、NO、ET/NO 的變化無統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)。軟脈煎組治療后中醫(yī)癥候分值明顯改善，且優(yōu)于舒降之對(duì)照組(P<0.01)。提示軟脈煎能使動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)谝欢ǔ潭壬系玫较薣18-19]。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究方面，采用高脂喂養(yǎng)加頸動(dòng)脈內(nèi)膜空氣干燥術(shù)制備家兔頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，將新西蘭家兔隨機(jī)分成正常對(duì)照組、模型組、軟脈煎組、辛伐他汀組，12周后光鏡觀察頸動(dòng)脈形態(tài)，并測(cè)量動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜厚度，TUNEL法檢測(cè)頸動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的凋亡情況，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)Bcl-2、Bax、Caspase-8的表達(dá)。結(jié)果顯示，軟脈煎能升高Bcl-2蛋白水平，降低Bax、Caspase-8蛋白表達(dá)，從而升高Bcl-2/Bax比值，并能降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚 (P<0.05)，降低頸動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的整體凋亡率及減少斑塊肩部和纖維帽處的平滑肌細(xì)胞凋亡( P<0.05)。故認(rèn)為軟脈煎能調(diào)控動(dòng)脈粥樣硬化形成晚期平滑肌細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑中Bcl-2、Bax及Caspase-8的表達(dá)，提高斑塊的穩(wěn)定性，減少心腦血管事件的發(fā)生[20-21]。體外實(shí)驗(yàn)研究方面，采用人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞原代培養(yǎng)，加ox - LDL共同孵育造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型，用軟脈煎藥物血清作用于細(xì)胞模型，ELISA法測(cè)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白介素-6(IL-6)，MTT法測(cè)細(xì)胞生存率，并設(shè)舒降之(辛伐他汀) 組進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果顯示模型組MCP-1、IL-6顯著升高(P<0.01)；軟脈煎組和舒降之組均能顯著地降低降低MCP-1、IL-6水平(P<0.01)，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。模型組內(nèi)皮細(xì)胞生存率明顯降低(P<0 .01)；軟脈煎組和舒降之組均能顯著提高細(xì)胞生存率(軟脈煎組P<0.01，舒降之組P<0.05)；軟脈煎組細(xì)胞生存率高于舒降之組(P<0.01) 。提示軟脈煎能顯著降低血管內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1、IL-6水平，改善ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用，從而達(dá)到抗AS的作用[22-24]。用貼塊法培養(yǎng)家兔胸主動(dòng)脈血管平滑肌(VSMC)，將軟脈煎藥物血清作用于細(xì)胞模型，設(shè)立正常組、模型組及軟脈煎5倍、10倍、20倍成人劑量組和舒降之10倍成人劑量組。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶聯(lián)反應(yīng)法測(cè)定各組血小板源生長因子A 鏈 mRNA表達(dá)水平。電鏡觀察各組超微結(jié)構(gòu)的改變。夾心酶聯(lián)免疫吸附法觀察白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)。結(jié)果顯示，軟脈煎能夠使家兔血管平滑肌細(xì)胞PDGF- A鏈的mRNA表達(dá)降低并改變其超微結(jié)構(gòu)，并能降低凝血酶誘導(dǎo)的家兔血管平滑肌細(xì)胞白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，認(rèn)為軟脈煎可能通過調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞釋放白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1來抑制血管平滑肌增生[25-26]。

4 結(jié) 語

我國每年因心肌梗死、急性腦卒中等心腦血管疾病死亡的人數(shù)達(dá)260萬，所消耗的醫(yī)療費(fèi)用及勞動(dòng)力損失超過200億元，給社會(huì)和家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。WHO預(yù)計(jì)到2020年冠心病和腦卒中的發(fā)生率將分別上升到第1位和第4位[27]。因此，如何早期有效預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，進(jìn)展期積極主動(dòng)限制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，延緩易損斑塊破裂，降低急性心腦血管疾病的發(fā)病率與死亡率，具有重要的臨床意義。

動(dòng)脈粥樣硬化過程是一個(gè)與體內(nèi)代謝物密切相關(guān)的病理過程，目前針對(duì)AS的治療方法主要有：介入治療、長期抗血栓形成和抗凝治療或大劑量降脂藥物治療來使破裂或腐蝕斑塊穩(wěn)定。但都存在一定的局限性，如介入治療的短暫益處會(huì)被內(nèi)膜增生及由此產(chǎn)生的管腔再狹窄所抵消；大劑量降脂藥物有較肯定的療效，但同時(shí)都具有一定的副作用，如肝功能的損害、橫紋肌的溶解等，特別是在他汀類藥物和貝丁酸類藥物合用時(shí)副作用更為明顯，因而限制了它們?cè)谂R床的應(yīng)用；GUSTO Ⅱb研究表明短期單獨(dú)使用強(qiáng)效抗血栓形成藥如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，并不能降低心血管事件發(fā)生率。故研究開發(fā)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有良好治療效果且安全性高的藥物已成為當(dāng)今科研重點(diǎn)，中醫(yī)藥治療多選用可食用動(dòng)植物及礦物，具有較好療效，同時(shí)其安全性也優(yōu)于單純西藥治療，在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，臨床研究及動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，具有補(bǔ)腎益氣，化痰祛瘀功效的中藥復(fù)方軟脈煎能夠保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌增生，調(diào)節(jié)頸動(dòng)脈斑塊病人血脂，降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及縮小頸動(dòng)脈斑塊面積，改善病人臨床證候。但相關(guān)的前期臨床試驗(yàn)中所收集的病人樣本數(shù)量較少，觀察指標(biāo)不夠完整，且軟脈煎是否能改善病人血管彈性、降低心腦血管等終點(diǎn)事件發(fā)生率尚未可知。在今后的研究中，擬開展隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心臨床研究進(jìn)一步證實(shí)軟脈煎抗動(dòng)脈粥樣硬化的臨床療效，并通過全面的安全性指標(biāo)檢測(cè)，明確軟脈煎治療的安全性；同時(shí)深入進(jìn)行相關(guān)機(jī)制探討，為其推廣使用提供可靠的科學(xué)依據(jù)。

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(本文編輯王雅潔)

國家中醫(yī)藥管理局全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室建設(shè)項(xiàng)目“林水淼全國名老中醫(yī)傳承工作室”；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)項(xiàng)目( No．14401972505)；上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)項(xiàng)目( No．2014LP089A)

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R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.010

1672-1349(2016)21-2502-03

2016-07-08)

引用信息：杜文婷，王臻楠，顧耘.中藥復(fù)方軟脈煎抗動(dòng)脈粥樣硬化的研究概況[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2502-2504.