DKK-1、GDF-15與動脈粥樣硬化的相關性研究進展

豐凱成，胡為民

DKK-1、GDF-15與動脈粥樣硬化的相關性研究進展

豐凱成1，胡為民2

導致缺血性卒中的重要因素有很多，動脈粥樣硬化是其中最常見的一種，目前眾多研究已經證實，動脈粥樣硬化本質上就是一種炎癥反應。越來越多的研究指出Dickkopf-1(DKK-1)及生長分化因子-15(GDF-15)是一種炎性反應標志物，DKK-1參與動脈粥樣硬化的形成，并可能與粥樣硬化斑塊的穩定性相關，而導致缺血性心腦血管疾病，GDF-15參與缺血性心腦血管疾病的發生，在眾多研究中發現其具有抗動脈粥樣硬化的效應，臨床中對 DKK-1、 GDF-15的檢測，在對心腦血管疾病診斷、評估病情及預后等方面具有一定的價值及臨床意義。

動脈粥樣硬化；DKK-1；生長分化因子-15；細胞外因子；腦梗死

以動脈粥樣硬化為基礎的缺血性腦卒中是最為常見的病理類型。 隨著現代醫學的發展，人們逐漸認識到動脈粥樣硬化是一種多因素導致的炎癥反應性疾病[1-2]，炎癥貫穿于動脈粥樣硬化的發生發展的全過程，并在此過程中發揮了極為重要的作用[3]。Dickkopf-1(DKK-1)是細胞外因子(Wnt)信號通路中重要的拮抗分子之一，Wnt信號家族在炎癥的調節中發揮著重要的作用[4-5]。生長分化因子-15(Growth differentiation factor-15，GDF-15)屬于轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)超家族成員之一，又稱為巨噬細胞抑制因子-1(macrophage inhibiting cytokine-1，MIC-1)，或者胎盤轉化生長因子(placental transforming growth factor beta，PTGF)，或稱非甾體類抗炎藥物活化基因-1(non- steroidal anti- inflammatory drug- activated gene，NAG-1)，循環中的 GDF-15不僅與調控細胞凋亡、調節炎癥反應[6]等密切相關，同時在心血管疾病，如心力衰竭缺血/再灌注損傷[7]、動脈粥樣硬化[8-9]等的發生發展過程中發揮重要作用。

1 DKK-1概述與特性

1.1 DKK-1蛋白結構 Dickkopf (DKK)是一種動物進化中很保守的分泌性糖蛋白，其主要作用是拮抗Wnt信號通路的傳導，主要包括4個成分(DKK1～4)。哺乳動物的 DKK-1蛋白相對分子質量在29 KDa左右，具有266個氨基酸殘基，有2個富含胱氨酸的區域，第2個富含胱氨酸的區域可以結合低密度脂蛋白受體相關蛋白(LDL receptor related protein，LRP)Lrp6和Kremen protein 2(Krm2)，決定著 DKK的 Wnt抑制活性，在人類中 DKK位于染色體10 q11.2上，在脊椎動物中還有3種序列同源性的形似體，分別為 DKK-2、 DKK-3和 DKK-4；DKK-2和DKK-4均可以抑制Wnt信號，但其抑制作用與DKK-1相比要弱，DKK-3的分子量為38 KDa，DKK-3的作用機制仍在研究中[10]。

1.2 DKK-1作用機制

1.2.1 Wnt信號通路 Wnt信號通路是一條非常保守的信號轉導途徑，參與了胚胎形成的許多發育過程，還參與調節干細胞的分化和自我更新。 Wnt蛋白家族是一系列胞外生長因子，它們通過激活細胞內的不同信號級聯放大反應，從而調控或決定發育過程中細胞的命運、分化、遷移、極性以及增殖等[4，11]。Wnt信號通路主要包括經典信號途徑(Wnt/β-catenin)和非經典信號途徑Wnt/PCP(平面板細胞通路)、Wnt/JNK(c-jun N端激酶通路)、Wnt/calcium(Ca2+通路)、Wnt/Rho(Ras homologue GTPases通路)[12]。Wnt經典信號通路主要包括Wnt、跨膜受體(Frizzled，Fz)、胞質蛋白(β-catenin)及核內轉錄因子(TCF/LEF)等蛋白。當經典Wnt通路活化時，胞外Wnt蛋白通過與Fz/ LRP受體復合物結合，抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)/大腸腺瘤樣蛋白(APC)/核心蛋白(Axin)降解復合物的形成，從而抑制β- catenin磷酸化，使β- catenin蛋白在胞質累積并轉移至核內，與核內轉錄因子T 細胞因子/ 淋巴增強因子(TCF/ LEF)形成復合體，激活下游一系列靶基因，從而發揮其功能[13]。

1.2.2 DKK-1抑制Wnt信號通路機制 Wnt信號通路可以被多種分泌性拮抗劑調節，包括可溶性卷曲相關受體蛋白和DKK家族。而后者研究最多的為DKK-1[14]。DKK-1一方面通過在細胞外與配體Wnt競爭受體LRP5/6從而抑制Wnt信號通路[15]；另一方面在 Kremen存在的條件下，通過形成 DKK1- LRP- Kremen三元復合體即具有內吞作用的內吞小體，膜表面的 LRP6可以被清除，從而抑制經典的 Wnt信號通路[16]。有研究證實，經典的 Wnt通路可以增強單核與內皮的黏附作用而不影響黏附分子的表達水平，而 Wnt通路中下游調控基質金屬蛋白酶(MMPs)，會直接影響斑塊中的膠原含量[4-5]。 DKK-1可以通過與胞膜上的 LRP5/6、 Kermen等受體結合而介導其內吞，從而抑制 Wnt蛋白與 LRP5/6等受體的結合，最終導致胞內β- catenin的表達下降而抑制 Wnt信號通路的激活。DKK-1同時也是Wnt通路的下游靶基因，從而形成了一個負反饋調節環，在維持成體組織的動態平衡中起到了重要作用[14，17-18]。

1.3 DKK-1與動脈粥樣硬化 隨著醫學的進展，DKK-1在動脈粥樣硬化性疾病中的作用逐漸被人們認識。 Cheng等[19]證明 DKK-1可以促進主動脈內皮細胞的內皮-間質轉化，而Msx- Wnt7 b通路則使得主動脈內皮細胞保持內皮本身的表型，這種相反的調節作用在動脈粥樣硬化的過程中起到重要的作用。Ueland等[20]發現頸動脈斑塊中DKK-1的表達明顯升高。內皮細胞與巨噬細胞都大量表達 DKK-1，DKK-1成為血小板誘導的內皮活化的新媒介，來自內皮細胞和血小板的 DKK-1均可以增加它們之間的炎癥反應，提示 DKK-1通過增加炎癥反應參與動脈粥樣硬化斑塊的發生發展。眾多研究表明DKK-1與動脈粥樣硬化密切相關。

1.4 DKK-1與動脈粥樣硬化斑塊穩定性 動脈粥樣硬化斑塊內的炎癥反應非常活躍。血管壁細胞在各種刺激因素的作用下能夠生成許多促進炎癥的細胞因子，不同炎性細胞與炎性因子之間構成復雜的網絡，影響粥樣硬化斑塊的發生、發展與穩定性。目前，關于DKK-1在動脈粥樣硬化的發生、發展中作用的機制尚未見報道。但研究發現，外源性 DKK-1干擾能夠降低骨性關節炎動物模型內炎癥因子白介素-1β(IL-1β)與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達[21]，而沉默 DKK-1表達能夠減輕血小板裂解物刺激下內皮細胞中白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的表達[20]。在傷寒立克次體感染的人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)中，siRNA沉默DKK-1表達可以減輕細胞內IL-6、IL-8的表達，降低感染引發的內皮細胞炎癥應答[22]。

動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的完整性也影響著斑塊的穩定性，纖維帽的完整性也是斑塊穩定的關鍵因素之一。纖維帽的主要成分是以膠原纖維和彈性蛋白為主的細胞外基質。粥樣硬化斑塊表面的纖維帽可被巨噬細胞等分泌的基質金屬蛋白酶降解，從而增加斑塊的易損性[23-25]。膠原鏈中蛋白水解最初是由MMP-1、MMP-8和MMP-13水解產生的，然后在明膠酶MMP-2和MMP-9的作用下崩解。從巨噬細胞和平滑肌細胞而來的泡沫細胞能夠大量分泌MMPs，最終使細胞外基質的降解增加。研究發現，軟骨組織中膠原的降解是DKK-1通過上調MMP-3的表達而實現的[26]。

血管壁的重要組成成分為內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，它們的凋亡直接影響著粥樣硬化動脈的形態、結構及斑塊的穩定[27-28]。 在Lee等[29-30]的研究中發現，血管內皮細胞對血管功能的調節隨著血管內皮細胞的凋亡而遭到破壞，并促進血管內平滑肌細胞的增殖及遷移，最終促進動脈粥樣硬化斑塊的發生。促進動脈粥樣硬化發生的重要環節之一為血管內皮細胞凋亡，在晚期粥樣硬化斑塊中，因為血管內皮細胞凋亡，使得組織因子暴露，從而促進血小板聚集，最終形成血栓。病理學檢查發現誘導血管平滑肌細胞凋亡的炎癥因子是來源于巨噬細胞和 T淋巴細胞的，因為血管平滑肌細胞的凋亡，減少了細胞外基質的產生，導致粥樣硬化斑塊不穩定，甚至破裂[31-33]。細胞外脂質壞死核心的擴大和發展是由巨噬細胞的凋亡導致的，斑塊破裂和血栓形成是巨噬細胞凋亡的主要結果[34]。半胱天冬蛋白酶家族(Caspase家族)在細胞凋亡過程中起著重要的作用。目前證實，受體相互作用蛋白3在過量表達時能夠導致caspase依賴的細胞凋亡。目前大量研究證實軟骨細胞凋亡可以由DKK-1誘導，且DKK-1與凋亡因子caspase-3的關系密切。

1.5 DKK-1與腦梗死 目前國外關于 DKK-1與腦梗死的報道較少，但 Seifert-Held等[35]研究發現，急性缺血性腦血管疾病病人體內 DKK-1水平與穩定缺血性腦血管疾病病人體內 DKK-1水平相比要高，而這兩組病人的 DKK-1水平均高于正常對照人群。目前，國內對于DKK-1在腦梗死的作用及臨床研究較少，需要進一步的研究與證實。

2 GDF-15的概述與特性

2.1 GDF-15的結構和表達 GDF-15于1997年由澳大利亞研究人員[6]在人 U937單核細胞株中分離獲得，基因定位于染色體19 p12-13．1，由2個外顯子和1個內含子組成，成熟的 GDF-15蛋白分子量約25 kDa，是一種二硫鍵連接的二聚體分泌蛋白。在正常生理條件下，胎盤和前列腺組織的 GDF-15高表達，而其他組織器官，例如心臟僅少量表達[6，36]，但對細胞內應激信號敏感，如缺氧、炎癥、急性組織損傷、光信號等，會刺激 GDF-15大量表達[37-38]。

2.2 GDF-15的信號轉導途徑 GDF-15在心血管疾病、炎癥應答以及調控細胞凋亡等多方面發揮生物學效應，有關的信號傳導通路有磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶(PI3K/Akt)，細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)以及SMAD信號蛋白2/3(SMAD2/3)等[39]。Kempf等[40]應用 LY294002(phosphotidylinsitol-3-kinase)等 PI3K/Akt信號傳導通路的蛋白激酶抑制劑后，發現 GDF-15對缺血再灌注損傷心肌細胞的保護作用解除了，提示GDF-15利用這一信號傳導通路來發揮它的生物學效應。有研究人員在2004年發現動脈硬化斑塊中有大量GDF-15表達，可能參與氧化應激及慢性炎癥反應調控[41]。Kempf等[7]研究發現，在心肌缺血/再灌注過程中主要通過依賴氮氧亞硝酸鹽類化合物促進GDF-15表達上調，從而減少心肌細胞凋亡。

2.3 GDF-15的抗動脈粥樣硬化效應 動脈粥樣硬化發生和發展過程中有兩個重要特征：一為血管壁的慢性炎癥反應，另一個為脂質代謝紊亂[42-44]。隨著人們逐漸深入的認識動脈粥樣硬化的發病機制，細胞因子成了眾多的研究指向，并且發現細胞因子在調節動脈粥樣硬化斑塊的微環境中發揮至關重要的作用。在這些細胞因子中，TGF超家族成員與血管炎癥反應密切相關[45]。 GDF-15是 TGF超家族中的一員，有多重生物學功能，活化的巨噬細胞分泌的促炎因子，如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子以及巨噬細胞集落刺激因子(macrophagecolony- stimulating factor，M- CSF)等，可誘導 GDF-15快速表達，GDF-15作為自分泌調控因子，參與調節巨噬細胞活性和炎癥反應，影響動脈粥樣硬化進程[6]。有一項關于 GDF-15與血管病變的相關性研究發現，GDF-15與多種生物標志物均有相關性，其中包括內皮細胞活化(E-選擇素、P-選擇素、細胞間黏附分子-1、血管細胞間黏附分子-1)、細胞外基質降解(基質金屬蛋白酶-9、金屬蛋白酶組織抑制劑-1)、凝血活性(D-二聚體、血管性血友病因子、凝血酶原片段1+2)、纖溶活性(纖溶酶原激活物抑制劑-1)，GDF-15參與內皮細胞活化和血管炎癥，因此可能通過多途徑參與到動脈粥樣硬化的發生發展過程[46]。Fairlie等[47]研究發現，重組GDF-15能抑制脂多糖誘導的巨噬細胞TNF-α的產生，提示GDF-15參與調節細胞炎癥反應。顏毅等[9]研究發現，GDF-15水平的顯著差異存在于冠狀動脈擴張及冠狀動脈粥樣硬化的不同病理階段，提示 GDF-15可能是冠狀動脈擴張抵抗動脈粥樣硬化分泌的保護性因子。氧化型低密度脂蛋白(ox- LDL)能夠加速細胞的凋亡，經ox- LDL處理的體外培養的巨噬細胞，其使 GDF-15的表達明顯增多，通過免疫組織化學分析發現 GDF-15的表達也存在于頸動脈粥樣硬化斑塊中[41]。在低密度脂蛋白受體敲除動脈粥樣硬化小鼠模型中，在 GDF-15表達缺陷小鼠的動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞的蓄積增多，使斑塊不穩定，并且細胞黏附分子分泌增多，這也從另一方面提示 GDF-15能夠通過減少巨噬細胞蓄積和細胞黏附分子的分泌，而起到抑制動脈粥樣硬化的作用。

GDF-15通過激活 PI3 K/ Akt/ eNOS通路抑制高糖誘導的內皮細胞凋亡，改善內皮細胞功能，因而維持血管內皮細胞的正常生理功能對抑制動脈粥樣硬化的發生具有重要作用[48]。Johnen等[8-9]研究發現，高脂喂養的載脂蛋白E基因敲除動脈粥樣硬化模型小鼠，過表達 GDF-15水平后，觀察到動脈粥樣硬化斑塊面積較前縮小，而斑塊復合物中的促炎或抗炎因子生成、血脂水平等差異無統計學意義，提示GDF-15參與動脈粥樣硬化保護作用。de Jager等[49]研究證實，敲除低密度脂蛋白受體的高脂喂養小鼠模型，GDF-15在動脈粥樣硬化病變的不同時期所起的作用不同，從而影響動脈粥樣硬化斑塊的穩定性。總之，GDF-15在動脈粥樣硬化方面具有抑制作用，可能通過抑制巨噬細胞活性，緩解血管壁炎癥反應，改善內皮細胞功能，延緩動脈粥樣硬化進程。

2.4 GDF-15與腦梗死 就目前而言，我國國內關于 GDF-15與心肌梗死、冠心病等心血管疾病研究較多，而急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)病人與 GDF-15相關性及臨床意義報道極少。國外有研究報道，GDF-15是ACI病人預后不良的獨立預后因素。通過對264例ACI病人的長期隨訪表明，發病初期血清GDF-15水平明顯升高者與GDF-15正常者相比，前者預后顯著差于后者[50]。

大量基礎研究表明，炎癥反應是引發腦血管動脈粥樣硬化的主要機制之一，可直接導致ACI[51]。Dominguez-Rodriguez等[52]應用ACI小鼠模型研究也證實了GDF-15與ACI的關系。阻塞小鼠大腦中動脈后3 h和24 h，大腦中動脈中的 GDF-15 mRNA水平明顯升高，免疫組織化學研究發現病變部位附近的神經元結合有大量的 GDF-15，而沒有發生病變的部位基本檢測不到 GDF-15的存在，研究認為GDF-15在腦梗死后迅速升高參與了梗死后的機體反應。何改平等[53]的研究發現，ACI病人血漿 GDF-15的水平與健康體檢者相比顯著升高，且研究中參照中國《腦卒中病人臨床神經功能缺損程度評分分型標準(1995)》[54]而分為 ACI-輕型、 ACI-中型和 ACI-重型的3組病人中，ACI-重型病人血漿 GDF-15升高的程度最高，ACI-中型病人次之，提示血清中 GDF-15的水平的增高是腦血管不良事件的獨立危險因子之一，并在 ACI危險分型和病程發展過程判斷方面非常具有價值，是評價疾病嚴重程度和預后的敏感指標。

3 小 結

近幾年來人們發現許多新的炎癥因子，如DKK-1，參與動脈粥樣硬化形成，與斑塊的穩定性有著密切的聯系，并通過對動脈粥樣硬化斑塊的穩定性的影響，進一步導致各種心腦血管疾病的發生與發展。GDF-15具有抗動脈粥樣硬化效應，參與腦梗死疾病的發生、發展。故對 DKK-1及 GDF-15的研究，可能成為一個缺血性心腦血管疾病預防及治療的新的切入點，并對這些疾病的診斷、評估病情及預后等方面起到一定作用。但是，DKK-1目前主要作為腫瘤及類風濕性疾病的指標，而 GDF-15在胎盤及前列腺組織高表達，在其他組織器官表達較少，因此對心腦血管疾病的評估的特異性缺乏，如若想要達到理想的診斷和評估效果，必須結合檢查排除其他影響因素。因此，在今后的研究中，應多關注DKK-1、GDF-15與缺血性心腦血管疾病的機制的探討，在實踐中明確DKK-1、GDF-15的臨床應用價值。

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(本文編輯郭懷印)

1.山西醫科大學(太原 030001)；2.山西醫科大學第二醫院

胡為民，E-mail：weijun-hu@163.com

R543.5 R256.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．04．014

1672-1349(2016)04-0378-05

2015-09-08)