吉蘭-巴雷綜合征的發病機制及研究進展

王一楠，李　君，于滋潤，韓越楊，馬　琳 (綜述)，楊慶曉(審校)

(吉林大學第二醫院 神經外一科，吉林 長春 130041)

?

吉蘭-巴雷綜合征的發病機制及研究進展

王一楠1，李君2，于滋潤2，韓越楊2，馬琳2(綜述)，楊慶曉3*(審校)

(吉林大學第二醫院 神經外一科，吉林 長春 130041)

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barresyndrome,GBS)的發病機制目前爭議較大，大部分學者認為主要是自身免疫介導的周圍神經病，表現為伴隨或者不伴隨有自主神經功能或感覺神經障礙，四肢對稱性弛緩性癱瘓，常累及腦神經。中國發病率0.8/10萬，國外發病率0.6/10萬。不受季節、性別、年齡的限制，男性高于女性，且多為青年[1]。

1發病機制

1.1分子模擬機制分子模擬(molecularmimicry)學說的研究結果來看[2]，由于外來的致病因子，本身與機體的某組織結構有著非常相似或者相同的抗原決定簇，使機體免疫系統受到刺激產生抗體，這種抗體不僅能夠與外來抗原物質相結合，同時還可導致錯誤識別，引起免疫損傷。可能由于該機制作用于周圍神經系統，致使周圍神經纖維免疫損害。

1.2宿主因素實驗研究和臨床研究結果來看，在感染了相同的空腸彎曲菌菌株之后，但并不是所有的宿主都會出現神經系統損害。顯示病原體在對不同宿主入侵時，都會表現出較為顯著的個體差異性。有大量文獻報道表示，人類白細胞抗原與數十種均表現為多態性相關性，絕大部分屬于自身免疫性疾病。但目前針對HLA分型與GBS的發病是否有相關性，仍無明確定論，主要是由于地理區域的不同，種族的不同，以及分型復雜等因素，常導致結果出現較大的偏差。

1.3前驅感染超過66.67%患者在4周時間有胃腸道或者呼吸道感染。曾經有報道指出[3]，巨細胞病毒(CMV)、空腸彎曲菌、肺炎支原體(Mp)等均屬于前驅感染病原體。近幾年來，國內外均有研究報道表示[4]，在GBS患者中，約15%-91%的患者均為空腸彎曲菌感染，尤其是針對以腹瀉為主要臨床癥狀的患者，大多數都與急性運動軸索神經病(acutemotoraxonalneuropathy,AMAN)亞型有較大關聯。空腸彎曲菌是彎曲菌屬，是革蘭陰性桿菌，微氧狀態是其最佳的生長環境；其與其他革蘭陰性致病菌相似，菌體表面包含有內毒素，化學結構主要為脂寡糖或者脂多糖。在GBS相關的樹種空腸彎曲菌亞型中，包括了人類神經細胞膜以及含糖脂成分，其神經節苷酯有著與GBS相同抗原決定簇，使神經功能與神經節苷酯有著密切關聯性。以此推測，大多數GBS患者通常都會表現為非常高的抗神經節苷脂GD1a、GM1與GD1b等自身抗體滴度反應。用血清學對GBS患者靜脈血進行處理，從將空腸彎曲菌分離出來，并對脂多糖進行提取，將該脂多糖注入小鼠體內，發現，可誘發小鼠自身免疫表現攻擊性，進而出現GBS外周神經病變[5]。

1.4不同亞型的發病機制

1.4.1軸索性GBS發病機制相較于急性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病(acuteinflammatorydemyelinatingpolyneurithy,AIDP)，軸索性GBS的發病機制更容易理解。最主要的特征是，空腸彎曲菌等感染性生物體，攜帶大量神經節苷脂樣抗原，對神經節苷脂進行有針對性較強的自身免疫性攻擊。通過抽取AMAN患者血液，分離血清，發現空腸彎曲菌中存在大量與神經節苷酯非常相似的結構[6]。也有相同的觀點報道，在不同GBS相關菌株中，存在著大量的GM2、GM1b等神經節苷酯結構[7]。其中GD1a、GM1、GM1b與Ga1NAc-GD1a是四種最主要的神經節苷酯，屬AMAN潛在把抗原，均屬于IgG抗體，是亞型IgG1與IgG3補體結合。我們所了解的GBS血清中的大量抗神經節苷酯抗體，屬于多克隆狀態，能夠與相關神經節苷酯出現較為顯著的廣泛性交叉反應。

1.4.2AIDP的發病機制長時間認為AIDP是與實驗性自身免疫性神經炎(experimentalautoimmuneneuritis,EAN)相似的疾病，由T細胞介導所引起的免疫性疾病。不同AIDP發病機制有顯著不同。在AIDP病例中，并不存在某個單一抗原，其發病與抗基膜成分、抗神經節苷酯、蛋白質均有一定不同程度的關聯。有研究[8],在中國、日本以及荷蘭AIDP患者的血清，發現血清中均含有抗神經節苷脂，主要為GalNAc-GD1a以及GM1b抗體。另有報道[9]，在發達國家AIDP患者血清，發現14%-25%的患者其血清中存含有抗GM1抗體IgG型，這種抗體與持續性運動功能的嚴重程度以及損害程度均有緊密聯系。在部分AIDP患者中，蛋白抗原發揮重要的作用。超過半數的AIDP患者血清中，均能夠觀察到有抗神經節苷脂GM2抗體。由于狂犬病疫苗所導致的抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體、AIDP，均與T細胞的反應有著較大關系。此外，部分AIDP患者與周圍神經髓鞘蛋白22可能存在關聯。

1.4.3MillerFisher綜合征的發病機制在對MillerFisher綜合征患者血清檢測，超過85%的患者血清中有GQ1b抗體[10]。MillerFisher綜合征的臨床特點與特異性GQ1b抗體有著密切的關聯，抗GQ1b抗體能與神經節苷酯GT1a發生顯著的交叉反應，超過半數MillerFisher綜合征患者都能夠表現出較為明顯的抗神經節苷脂反應，例如，GD1b、GD3與GT1b。此外，MillerFisher綜合征所表現出的口咽肌無力，與抗GT1a抗體反應也有明顯關系，眼肌麻痹主要與抗GQ1b抗體反應存在著顯著的關聯。Chiba等報道，抗GQ1b抗體本身存在于近結處的髓鞘以及郎飛結點的髓鞘，再經定量分析獲取抗神經節苷脂抗體，結果表明，用于對眼外肌腦神經進行支配的抗GQ1b抗體含量，MillerFisher綜合征患者的相較于周圍神經和其他腦神經，其含量超出了2倍甚至更多[11]。在與背根神經節的大型神經元的結合中，抗GD1b特異性單克隆抗體能夠進行優先的結合，并且梭內肌肉纖維、肌梭纖維也被視為抗GD1b的標記。針對上述情況，這種類型的抗體分布范圍，MillerFisher綜合征的特異性可直接導致周圍本體感覺神經傳導受到損害，并因此致使肌肉的牽拉反射受到較大影響。

2GBS的治療方法研究

臨床通過運用免疫治療方案給予AIDP患者治療[12]，不僅能夠達到較好的改善效果，同時還可縮短恢復時間，有助于病情發展的控制。疾病的早期階段主要是對預防病情發展；高峰階段則主要給予患者精心護理，同時輔以免疫治療。

2.1免疫治療

2.1.1靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIg)該方法是具有循證醫學依據的治療方法，其能夠對患者的治療病程進行縮短，控制病情發展，盡可能地縮減輔助通氣時間，無論是近期療效，還是遠期療效，是公認的較為理想的治療方案。

2.1.2血漿置換治療該方法同樣是具有循證醫學依據的治療方法，最初在GBS治療中，采用的方法就是血漿置換(plasmaexchange,PE)，并且在當時被視為是GBS治療的首選方法。PE治療同樣具有較為顯著的臨床效果，其能夠有所縮短患者病程，控制病情發展，縮短輔助通氣機使用時間。

2.1.3糖皮質激素在國外多項臨床研究報道中指出[13]，在對GBS治療中，單純的采用糖皮質激素是不具備任何治療效果的，甚至是將其與IVIg聯合使用，其效果也并不顯著。

3展望

就當前我們所掌握的治療方法給予GBS患者治療，已經有67%-80%的患者在綜合治療中取得了較為顯著的效果，僅表現出輕微的神經系統癥狀或者得到了完全恢復，當然仍然有一部分存在不同的后遺癥，致使其正常生活和工作受到了影響[14]。為此，在下一步的研究中，我們應更加深入的了解GBS各種亞型的發病機制，并針對性提出治療措施和研究方案，同時加強長期療效觀察，以期望能夠為GBS患者提供更好的臨床治療方案。

參考文獻：

[1]曲同慶.激素聯合丙種球蛋白治療吉蘭-巴雷綜合征的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志,2014,17(4):23.

[2]何改平,張彬,張寶文,等.吉蘭-巴雷綜合征患者外周血Th17細胞和IL-23表達變化與其發病機制的相關性研究[J].中國現代神經疾病雜志,2014,14(6):526.

[3]楊國鋒,彭立威,紀建國,等.蛋白質組學技術鑒定吉蘭-巴雷綜合征患者血清急性期反應蛋白的表達[J].中國組織工程研究與臨床康復,2011,15(7):1249.

[4]陳群,楊期明,李海鵬,等.甲基強的松龍和免疫球蛋白治療吉蘭-巴雷綜合征的療效比較[J].當代醫學,2012,18(23):6.

[5]于海英.丙種球蛋白在兒童吉蘭-巴雷綜合征合并呼吸肌麻痹的治療分析[J].臨床肺科雜志,2014,(7):1245-1246,1247.

[6]方曉霞,丁立,王云甫,等.激素聯合丙種球蛋白治療慢性吉蘭-巴雷綜合征臨床分析[J].中國實用神經疾病雜志,2014,17(3):1.

[7]楊愛賢.遠端運動神經傳導速度測定在吉蘭-巴雷綜合征中的應用[J].中國實用神經疾病雜志,2013,16(13):64.

[8]朱孟慧,王偉,樊紅彬.吉蘭-巴雷綜合征預后影響因素分析[J].徐州醫學院學報,2011,31(2):125.

[9]麥建暉.大劑量丙種球蛋白治療吉蘭-巴雷綜合征的療效分析[J].中國醫藥科學,2013,3(3):177.

[10]林勤郁.大劑量丙種球蛋白聯合甲潑尼龍沖擊治療吉蘭-巴雷綜合征的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志,2012,5(21):44.

[11]LiHF,CongZQ.TherapeuticeffectofhormonesonGuillain-Barrésyndrome:isthereatherapeutictimewindow[J]．ZhongguoXianDaiShenJingJiBingZaZhi,2006,6:139.

[12]王興文,黃達,馮青春.重癥吉蘭-巴雷綜合征18例治療方法探討[J].臨床軍醫雜志,2010,38(4):658.

[13]HughesRA,SwanAV,vanKoningsveldR,etal.CorticosteroidsforGuillain?Barrésyndrome[J].CochraneDatabaseSystRev,2006,(2):CD001446.

[14]張婷.老年吉蘭—巴雷綜合征患者臨床特征的十年回顧性對照研究[D].大連醫科大學,2012.

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)06-1036-03

(收稿日期：2015-10-17)