二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與心血管系統保護作用

朱恩波

(延邊大學附屬醫院，吉林 延吉133000)

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二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑與心血管系統保護作用

朱恩波

(延邊大學附屬醫院，吉林 延吉133000)

隨著2型糖尿病的治療方法不斷發展，近期二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑成為新型降糖藥物，目前主要有西格列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等。成為新型藥物的作用機制取決于它可以起到抑制DPP-4酶活性的作用，DPP-4在生理條件下能分解胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡糖依賴性促胰島素多肽(GIP)[1]。GLP-1由存在于小腸和結腸粘液中的L細胞分泌；GIP由空腸中的K細胞分泌[2，3]。2型糖尿病是心血管疾病的危險因素之一，而GLP-1和GIP無論是對空腹血糖還是餐后血糖都有著非長顯著的降糖效果。進食后，這些腸促胰島素從肝臟刺激胰腺的β細胞胰島素分泌，增加胰島素敏感性，延緩胃腸排空，降低胰高血糖素的釋放調節血糖[4，5]。但是它們的作用時間短暫(2-3min),很快被DPP-4分解代謝。然而DPP-4抑制劑能夠很好的抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1和GIP的分解代謝，增加了GLP-1和GIP在血液里的濃度，延長了作用時間，從而達到改善血糖的目的。近幾年越來越多的基礎及臨床研究顯示DPP-4抑制劑除了其降糖作用外，對于降血脂、改善血管內皮功能、降血壓、防止心肌損傷等方面有著多效性。

1DPP-4抑制劑及其作用機制

2006年全球第一個DPP-4抑制劑產品——磷酸西格列汀在美國上市以后，維格列汀、沙格列汀和阿格列汀等相繼問世。雖然他們具有不同的化學結構，但都成功地起到了抑制DPP-4的作用，并阻止了GLP-1和GIP的分解代謝。相比兩種腸促胰島素，大部分(80%)是通過GLP-1介導的[2]。GLP-1會與艾塞那肽和利拉魯肽等GLP-1受體激動劑結合，發揮促進胰島素的釋放和減少低血糖的風險的作用，但這些藥物必須通過皮下注射給藥，并且臨床上不切實際[6,7]。但DPP-4抑制劑是可以口服的。DPP-4的抑制劑的作用機制如上文所述，抑制DPP-4的活性從而增加了GLP-1和GIP濃度。GLP-1和GIP刺激了胰島素的釋放同時抑制了葡萄糖釋放，從而達到降低血漿葡萄糖濃度的目的。除了這些作用以外，還包括活化胰島素的生物合成以供后續使用、β細胞增殖的和保存，抑制細胞凋亡，延緩胃腸排空，以及食欲下降和長期用藥后出現的體重下降[8,9]。

1.1DPP-4抑制劑的心血管保護作用

DPP-4抑制劑的心血管保護作用，其機制依賴于它的對血糖的控制，因為糖尿病是心血管并發癥主要的危險因素。然而，最近的臨床和基礎文獻報道，這些藥物有著獨立于控制糖尿病以外的的心血管保護作用[7,10]。所有DPP-4抑制劑的機制都是通過GLP-1和GIP來介導的，其GLP-1則在這里發揮著主要的作用。

1.2降血脂

一項用低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠中的基礎研究表明，與對照組相比，接受DPP-4抑制劑——阿格列汀治療組血脂明顯降低[11]。這些6周齡大小的小鼠被予以4周的高脂飲食或正常飲食，然后隨機分配到對照組或用藥組，即阿格列汀(40mg/kg/day)。12周后發現，阿格列汀無論是在高脂飲食組和正常飲食組都減少了脂肪組織的巨噬細胞、炎癥生物標記物CD11b和CD11c、主動脈斑塊和小鼠主動脈中的巨噬細胞[11]。而12周期間小鼠的體重沒有發生改變，并且在一些臨床試驗中得到了證實[12,13]。在一項針對糖尿病患者的數據庫(GeneralElectricCentricitydatabase)回顧性分析顯示，54萬名患者中接受過DPP-4抑制劑——西格列汀治療的5861名患者顯示低密度脂蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平均降低[14]。在其他對糖尿病患者的臨床研究中報道，接受DPP-4抑制劑——西格列汀(12.5,25,或 50mg2times/day)或維格列汀(50mg2times/day)的患者中總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯和降低，高密度脂蛋白增高[3]。

1.3內皮細胞

最新的報道已經證實GLP-1有利于內皮功能，GLP-1很有可能通過GLP-1受體介導存在于血管內的內皮細胞和平滑肌細胞[10]。之前的動物研究已經證實GLP-1誘導內皮依賴性的血管舒張是依賴于一氧化碳(NO)的生成[7]。NO被廣泛地認為是一個內皮依賴性血管緊張劑，已經被證實可以改善缺血再灌注后人類主動脈內皮細胞的存活[14]。GLP-1類似物——利拉魯肽和DPP-4抑制劑——西格列汀都表現出有益于血管內皮功能障礙的作用。利拉魯肽與抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、血管細胞黏附分子(VCAM)和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)表達相關，而西格列汀已經被發現可以通過NO的生成誘導血管舒張[7]。也有其他研究者已經報道在大鼠中GLP-1誘導的血管舒張機制是獨立于NO的生成的[15]。

1.4高血壓

已經有基礎和臨床研究表明，GLP-1有降低血壓和心率的作用[3,7]。這種保護作用主要是通過抑制近段腎小管對鈉的重吸收或減輕腎臟細胞中血管緊張素II誘導的細胞外信號調節激酶的磷酸化，從而發揮利鈉和利尿作用[16]。在麻醉的大鼠中，腎臟在神經支配的情況下，重組GLP-1的使用能增加高于13倍的尿流量、排鈉量，和39%的腎小球濾過率[16]。去神經支配的腎臟里，尿流量、排鈉量和腎小球濾過率顯著下降，表明重組GLP-1在完整的腎臟中起著重要的作用。另一機制為GLP-1降低血壓效果的是可以擴張外周血管和降低外周血管阻力。在一項GLP-1受體激動劑——艾塞那肽與對照組的臨床研究結果顯示，用藥(艾塞那肽 5to10μg2times/day)24周的2型糖尿病患者的血壓與對照組相比較明顯降低[17]。另一項針對2171名糖尿病患者6個月的跟蹤調查結果報告，與對照組和胰島素相比，艾塞那肽組的糖尿病患者收縮壓明顯降低，而各治療組之間舒張壓沒有差異[18]。在一項對19名非糖尿病的高血壓患者的降壓研究中，西格列汀(50or100mg2times/day)組與對照組相比，24小時動態血壓明顯降低[19]。

1.5心肌保護作用

越來越多的基礎和臨床研究證明，GLP-1的對心肌除了其通過控制糖尿病間接作用以外的直接影響。同時，GLP-1受體對心肌保護作用已經在嚙齒動物和臨床實驗中得到了證實[7]。

2基礎研究

為了評估DPP-4對急性心肌梗死后對心臟功能和結構影響，研究者們結扎了DPP-4基因敲除(DPP-4-/-)小鼠與野生型(DPP-4+/+)小鼠的左前降支冠狀動脈，并且檢測了血流動力學監測和超聲心動圖[20]。此外，類似的研究還報告，對由鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠進行高脂飲食，然后在心肌梗死狀態下持續用西格列汀。與對照組相比西格列汀組在體外實驗中明顯改善缺血再灌注損傷后的功能恢復。類似的心肌損傷保護作用在基因敲除的小鼠再灌注損傷中也被報道過。其他研究者們已經報道了GLP-1在大鼠中對心肌再灌注損傷的作用[21]。在一些研究中，GLP-1在誘導急性心肌梗死前的給藥與完整的缺血再灌注損傷的對照住相比，降低了離體心臟的梗死面積[6,22]。研究者們使用了GLP-1增強劑也得到了類似的結果。一項運用了GLP-1激動劑——利拉魯肽的研究報告，雄性小鼠經過7天的利拉魯肽(200微克/天)或生理鹽水治療后予以急性心肌梗死模型，接受利拉魯肽的小鼠與對照組相比心肌梗死面積和受損程度明顯降低[6]。在另一個研究報告里，肥胖型糖尿病的Wistar大鼠接受4周的DPP-4抑制劑RFK-055(一種維格列汀類似物，10mg/kg/day)的治療后，RFK-055縮小了缺血再灌注后的損傷面積，增加了GLP-1的水平，降低了胰島素水平[22]。

3臨床研究

Ding等[23]利用人體臍靜脈內皮細胞研究發現，利拉魯肽可以增加血管內皮細胞一氧化氮合成酶(eNOS)的活性，降低慢性炎癥反應，從而延緩甚至避免糖尿病患者動脈粥樣硬化。一項臨床試驗[24]對12例合并有穩定性冠心病的2型糖尿病患者進行GLP-1輸注，通過測量肱動脈血流介導的血管擴張功能進行分析，顯示GLP-1治療后較基線肱動脈直徑發生明顯改變。另一臨床試驗觀察到，急性心肌梗死血管成形術后72h內給予輸注GLP-1可以有效改善心功能，同時可以降低住院死亡率及縮短住院時間。而心功能衰竭患者接受基礎治療聯合GLP-1可以有效改善左室射血分數與心肌氧攝取[25]。另外Read等[26]對14例冠狀動脈疾病患者進行研究，分別給予西格列汀100mg口服或安慰劑口服，均給予75mg葡萄糖用以促進GLP-1的分泌，給予多巴酚丁胺負荷，分別監測休息、多巴酚丁胺峰值及負荷30min后的超聲心動圖，發現西格列汀組GLP-1水平升高，多巴酚丁胺應激達峰值時，西格列汀組射血分數明顯高于對照組[(64.0±8.0)% 對(73.0±7.0)% ，P<0.001]，對照組出現心肌頓抑，而西格列汀組左室功能維持正常，提示西格列汀能改善冠心病患者的心肌反應及心肌頓抑。Theiss等[27]為了研究西格列汀與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)聯合應用對心肌再生的影響，對100例成功的經皮冠狀動脈介入治療(PCI)急性心肌梗死患者隨機使用了安慰劑和西格列汀與G-CSF的聯合用藥，結果發現聯合用藥能明顯增加心肌缺血再灌注后心肌細胞再生，并改善心臟功能。研究表明心肌干細胞歸巢過程涉及基質細胞衍生因子-1(SDF-1)與CXC趨化因子受體4(CXCR-4)作用，并且此作用介導一系列心肌再生、修復及抑制細胞凋亡的作用，在心肌梗死早期，梗死周圍區域的SDF-1明顯增高，但體內SDF-1迅速被DPP-4降解，而DPP-4抑制劑能抑制這種降解。

DPP-4抑制劑是新型降糖藥物而且在心血管保護方面起著重要的作用。它的主要機制是通過阻斷能分解GLP-1和GIP的DPP-4，從而防止其分解代謝[1]。此作用增加了GLP-1和GIP在血液中的含量，并延長其作用時間。 尤其是GLP-1通過胰腺增加胰島素的釋放，從而提高胰島素的敏感性，并通過延緩胃排空預防餐后血糖升高和減少吸收食物降低血糖[2]。他們還可以刺激分泌胰腺β細胞分泌，防止其凋亡，并通過長期的飽感來實現降低體重[4,5]。血糖和體重在臨床上有著重要意義，而且都是心腦血管疾病的危險因素之一。另外，近期的基礎和臨床試驗已經證明DPP-4抑制劑有著獨立于降糖機制的多效性心血管保護作用，即降血脂、改善血管內皮功能障礙、降血壓，尤其是對缺血再灌注損傷的直接心肌保護作用[7]。這些作用大部分通過促腸胰島素GLP-1和GIP完成，最終導致增加心肌胰島素、心肌葡萄糖攝取和預防心肌細胞凋亡。

綜上所述，DPP-4抑制劑給患者帶來的益處不僅是改善血糖水平，除了降糖作用外，還具有降血脂、改善血管內皮功能障礙、降血壓、增加心肌細胞再生，并且減少心肌梗死面積等作用。目前研究主要來自于體外試驗及短期臨床試驗，但由于GLP-1受體分布廣泛，DPP-4的作用底物多，抑制劑對心血管系統的影響，還有待深入廣泛研究。

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文章編號：1007-4287(2016)06-1042-04

(收稿日期：2015-10-21)