三維適形放療聯合動脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌的臨床研究

肖　鵬，池麗敏，陳定科，孫　一

(廣東省東莞市石龍人民醫院腫瘤中心，廣東　東莞　523320)

三維適形放療聯合動脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌的臨床研究

肖鵬，池麗敏，陳定科，孫一

(廣東省東莞市石龍人民醫院腫瘤中心，廣東東莞523320)

[摘要]目的：探究三維適形放療聯合動脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌的臨床療效。方法：選取不適合手術的局部晚期胰腺癌患者50例，以治療方案為依據，將患者分為同步放化療組和放療聯合動脈灌注化療組。比較兩組的獲益反應、近期療效、不良反應發生情況。結果：放療聯合動脈灌注化療組的獲益反應、近期療效均優于同步放化療組，差異具有統計學意義(P<0.05)，放療聯合動脈灌注化療組不良反應發生率略高于同步放化療組，但差異無統計學意義(P>0.05)。結論：三維適形放療聯合動脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌近期療效和安全性良好，有助于改善患者的生活質量，遠期療效還有待觀察。

[關鍵詞]三維適形放療；動脈灌注化療；局部中晚期胰腺癌

基金項目：東莞市科技計劃醫療衛生類科研一般項目[項目編號：201410515000817]

[收稿日期：2015-01-12編校：王麗娜]

項目獲得東莞市醫療衛生單位科技計劃一般項目立項

胰腺癌是臨床較常見的消化道惡性腫瘤，多發于40歲以上人群，但早期臨床癥狀不典型，容易被忽略或被誤診為胃腸道疾患，待腫瘤侵及、壓迫膽道出現黃疸，或侵及周圍組織出現疼痛癥狀時，病情往往已發展到中晚期[1]。部分胰腺癌局部中晚期患者可進行手術切除治療，但術后預后差，5年生存率低，并發癥多，生活質量不理想；而部分不能進行手術切除治療的患者則主要通過放化療聯合治療來延長生存時間和改善生活質量[2]。本研究采用三維適形放療聯合動脈灌注化療治療局部中晚期胰腺癌，旨在為局部晚期胰腺癌患者尋求一種新的綜合治療方法，提高患者的生存率和生活質量，現將研究情況總結如下。

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年1月~2014年7月我科收治的不適合手術的局部晚期胰腺癌患者50例，以治療方案為依據，將患者分為同步放化療組和放療聯合動脈灌注化療組，各25例。同步放化療組男15例，女10例，年齡37~70歲，平均(54±3.4)歲。其中胰頭癌、胰體尾癌分別為13例、12例；放療聯合動脈灌注組男16例，女9例，年齡39~70歲，平均(55±3.1)歲。其中胰頭癌、胰體尾癌分別為14例、11例。兩組均經內鏡逆行膽胰管造影、病理檢查、穿刺活檢確診為局部中晚期胰腺癌，臨床癥狀主要表現為腰背痛、腹痛、黃疸、消瘦、食欲和體重下降等，卡氏評分均在60分以上。兩組臨床一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2基礎實驗：①細胞抑制率測定：將胰腺癌細胞株傳代培養后，分為4組，第一組為空白對照組；第二組給予不同濃度吉西他濱作用72 h后，第三組用醫用直線加速器常溫下照射,照射距離為100 cm,劑量率100 cGy/min,照射野為30 cm×20 cm,照射劑量分別為0、2、4、6、8 Gy；第四組予不同濃度吉西他濱聯合不同直線加速器照射劑量作用72 h后，MTT法檢測胰腺癌細胞的抑制率，并繪制不同放射劑量條件下藥物-細胞抑制率曲線。②Annexin V-FITC法檢測細胞凋亡：分四組：第一組：空白對照組；第二組:吉西他濱組,予含吉西他濱1 μg/ml培養液培養72 h；第三組：放射組，予放療劑量4 Gy照射后72 h采集細胞；第四組：吉西他濱+放療組，予含吉西他濱1 μg/ml+予放射劑量4Gy照射培養72 h。消化并收集細胞，加入Annexin V FITC/ PI溶液染色后，流式細胞儀進行檢測，測定細胞周期的變化及凋亡情況。

1.3治療方法：同步放化療組采用三維適形放射治療，化療方案為澤菲600 mg/M2每1次/周，共4~6次。放療聯合動脈灌注化療組：采用三維適形放射治療與動脈灌注化療同步進行方法，放療前1~2 d給予動脈灌注化療1次，第3~5天開始進行三維適形放療，放療結束后間隔2~4周，再行動脈灌注化療2~3次。兩組的放療方式與劑量相同，具體如下。

三維適形放射治療：應用直線加速器和三維治療計劃系統，采用真空墊將患者固定于立體定向體部框架內，行CT增強掃描定位，掃描中層厚、層間距均為5 mm；于病變區域上下各掃描3~5層，使掃描范圍完全包括病灶整體，將圖像信息輸入上海拓能公司三維治療計劃系統，以影像學檢查可見腫瘤病灶勾畫大體腫瘤體積(GTV)、臨床靶體積(CTV)、計劃靶體積(PTV)以及胃十二指腸、腎臟、肝臟、脊髓等敏感器官，其中CTV、PTV均在GTV基礎上外擴5~10 mm進行勾畫；選擇約6個非共面射線束，并保證有80%以上的等劑量曲線能夠包繞計劃腫瘤靶區，根據劑量-體積直方圖(DVH)選擇最佳放療方案放療劑量為1.8 Gy/次，1次/天，5次/周，總劑量45~50 Gy，敏感器官射線的劑量適當控制。

動脈灌注化療：采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺，在數字減影機下將RH管插至患者腹腔干動脈以及胃十二指腸動脈或脾動脈，通過導管注射1.0~1.2 g/m2吉西他濱、40~60 mg順鉑、1 000~1 500 mg氟尿嘧啶。

1.4療效觀察：在療程治療結束后1個月患者復查時觀察、統計兩組的獲益反應、近期療效、不良反應發生情況。

獲益反應主要是對患者的疼痛情況、體力狀況、體重變化進行評估，其標準如下：患者疼痛程度的減輕不低于50%，鎮痛藥物使用量的減少不低于50%，體力狀況評分即卡氏評分的提高不低于20分，疼痛程度和體力狀況穩定的患者非體液滯留引起的體重增加程度應不低于7%，凡符合以上任意一項并持續4周以上、且無任意一項指標惡化者，即可認為臨床獲益[3]。

根據世界衛生組織實體瘤療效評價標準將近期療效分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個級別完全緩解：患者的病灶消失，且4周以內無新病灶出現；部分緩解：患者腫瘤體積縮小程度不低于50%，且4周以內無反彈；穩定:患者腫瘤體積縮小程度或增大程度不高于25%，且無新病灶出現；進展:為患者腫瘤體積增大程度不低于25%，或者患者出現新病灶[4]。腫瘤體積根據CT、MRI檢查結果進行測量，總有效率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。

不良反應包括外周血毒性骨髓抑制、白細胞下降、胃腸道反應等。

1.5統計學方法：研究所收集的數據一律采用SPSS 18.0軟件進行分析，[例(%)]表示、χ2檢驗計數資料，以P<0.05為具有統計學意義。

2結果

2.1獲益反應：根據統計結果來看，同步放化療組25例患者中疼痛程度減輕50%以上的共14例，疼痛減輕持續4周以上的有11例，分別占總例數的56%、44%；鎮痛藥物使用量減少50%以上的有10例，持續4周以上的有7例，分別占總例數的40%、28%；卡氏評分提高20分以上的有7例，持續4周以上的有3例，分別占總例數的28%、12%；體重增加7%以上的有5例，持續4周以上的有1例，分別占總例數的20%、4%，與放療聯合動脈灌注化療組的差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1兩組獲益反應比較[例(%)]

指標同步放化療組放療聯合動脈灌注化療組χ2值P值疼痛減輕≥50%14(56)21(84)4.6670.031持續4周以上11(44)18(72)4.0230.045鎮痛藥減少≤50%10(40)18(72)5.1950.023持續4周以上7(28)14(56)4.0230.045卡氏評分≥20分7(28)14(56)4.0230.045持續4周以上3(12)9(36)3.9470.047體重增加≥7%5(20)11(44)3.9570.047持續4周以上1(4)6(24)4.1530.042

2.2近期療效：同步放化療組近期療效為完全緩解、部分緩解、穩定、進展的例數分別為11例、5例、7例、7例，總有效率為53.34%，與放療聯合動脈灌注化療組的差異(P<0.05)。見表2。

2.3不良反應：同步放化療組發生外周血毒性骨髓抑制、白細胞下降、胃腸道反應的例數分別為14例、10例、15例，所對應的比重分別為56%、40%、60%。而放療聯合動脈灌注化療組發生外周血毒性骨髓抑制、白細胞下降、胃腸道反應的例數分別為15例、12例、17例，所對應的比重分別為60%、48%、68%，略高于同步放化療組，但兩組差異無統計學意義(P>0.05)。

表2兩組近期療效比較[例(%)]

組別完全緩解部分緩解穩定進展總有效同步放化療組8(32)4(16)6(24)7(28)12(48)放療聯合動脈灌注化療組13(52)7(28)2(8)3(12)20(80)χ2值5.556P值0.018

3討論

許多研究資料均表明同步放化療治療局部晚期胰腺癌的療效優于單純放療或單純化療，如王鳳瑋、尹曉東[5]等人比較了采用姑息性放療、單一行三維適形放療、同步放化療治療晚期胰腺癌的近期療效，研究發現姑息性放療的患者放療后局部癥狀緩解率為46%，平均存活時間僅為4.43個月，放療后35個月的隨訪，僅有1例存活；單一行三維適形放療的患者放療后局部癥狀緩解率、平均存活時間均明顯高于姑息放療的患者，分別為81%、6.65個月，但其存活率也不高，放療后35個月僅有3例存活；而同步放化療放療后35個月也僅有3例存活，但疼痛緩解率達89%，平均存活時間達9.89個月，且放療劑量相同的情況下，更好地延長了患者的生存時間。由此可見，于非手術治療的局部晚期胰腺癌而言，同步放化療是有效緩解疼痛、延長生存時間的較佳治療方案。此外，部分行手術治療但術后胰腺癌局部殘留的患者也可采用同步放化療的方式抑制癌細胞的修復、增殖、擴散。

臨床研究[6]表明，由于胰腺癌細胞具有較強的耐藥性、全身化療不良反應大、行全身化療時能進入靶組織的藥物量少且濃度低等原因，胰腺癌患者采用全身化療的效果并不理想，鑒于此，臨床上對三維適形放療的應用首先在局部治療方面，但有關研究指出，三維適形放療的精確定位可提高胰腺癌的局部控制率，卻不能降低癌細胞的遠處轉移率和患者的死亡率[7]。而張鼎儒、李鴻波等人聯合吉西他濱、三維適形放療治療局部晚期胰腺癌，獲得了84.4%的近期總有效率，患者1年生存率、2年生存率分別達78%、46.9%，且治療中所出現的不良反應患者均可耐受，但其研究病例數較少，患者長期生存情況仍有待進一步研究證實[8]。薛春泉聯合區域性動脈灌注化療、三維適形放療治療局部晚期胰腺癌獲得了80%的臨床獲益率，患者中位生存時間超過1年，1年生存率和2年生存率分別達56.2%和19.6%，且僅有20%出現3級白細胞下降情況，5%的患者出現3級急性胃腸道反應，并有5%的患者未出現急性胃腸道反應，且無患者出現胃腸潰瘍等晚期放療反應[9]。薛春泉的研究表明胰腺癌區域動脈灌注化療的療效優于全身靜脈化療，這是因為胰腺癌區域動脈灌注化療可提高胰腺區域的化療藥物濃度，聯合三維適形放療后可顯著提高局部控制率。在此基礎上，本研究應用動脈灌注放療和三維適形放療治療局部中晚期胰腺癌，獲得了80%的近期總有效率；在臨床獲益方面，疼痛程度的減輕50%以上、鎮痛藥物使用量減少50%以上、卡氏評分提高20分以上、體重增加7%以上及各項指標能維持4周以上的患者均多于單純行同步放化療的患者；骨髓抑制、白細胞下降等不良反應發生率雖然高于單純行同步放化療的患者，但差異不顯著，未出現嚴重不良反應，由此可見，聯合動脈灌注放療和三維適形放療治療臨床療效和安全性較好，但遠期療效還有待觀察。

參考文獻4

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[8]張鼎儒,李鴻波,陳劍,等.吉西他濱聯合三維適形放療治療局部晚期胰腺癌療效觀察[J].現代腫瘤醫學,2011,19(12):2503.

[9]薛春泉.動脈化療聯合三維適形放療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效[J].實用癌癥雜志,2010,25(4):387.