血卟啉病及神經系統表現研究進展

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·綜述與講座·

血卟啉病及神經系統表現研究進展

侯曉燦 綜述賈延劼彭濤(通訊作者) 審校

鄭州大學第一附屬醫院神經內科鄭州450052

【關鍵詞】血卟啉病；神經系統；MRI

血卟啉病由Stokvis于1889年首次報道，是一種少見的可累及神經系統或(和)皮膚的代謝性疾病。病因為血紅素生物合成途徑中缺乏代謝相關酶導致卟啉代謝紊亂，屬于常染色體顯性遺傳伴不全外顯的遺傳疾病。血卟啉病高發于20～40歲女性，患病率(0.5～10)/10萬[1]，以急性間歇性血卟啉病最為常見。由于本病患病率較低，目前對該病的認識及研究較有限，而其累及神經系統的表現又多種多樣[2-8]，易與其他累及神經系統的疾病相混淆，造成臨床工作中的誤診、漏診以致延誤治療。現就血卟啉病及其相關神經系統表現的最新研究進展綜述如下。

1血卟啉病的流行概況

根據代謝部位血卟啉病大致分類情況如下：血卟啉病分為肝細胞性血卟啉病及紅細胞生成性血卟啉病，肝細胞性血卟啉病又分為急性肝性血卟啉病及慢性肝性血卟啉病。急性肝性血卟啉病又分為急性間歇性血卟啉病(AIP)、混合型血卟啉病(VP)、遺傳性糞卟啉病(HCP)、ALAD缺乏性血卟啉病(ALADP)；慢性肝性血卟啉病又分為遲發性皮膚型血卟啉病(PCT)、肝性紅細胞生成性血卟啉病(HEP)。紅細胞生成性血卟啉病又分為紅細胞生成性原卟啉病(EPP)及先天性紅細胞生成性卟啉病(CEP)。

血卟啉病 (尤其在神經系統方面)的臨床表現多種多樣，其中較典型累及神經系統的類型包括AIP、HCP及VP，而PCT及紅細胞生成性血卟啉病多出現皮膚損害而較少累及神經系統[9]。

1.1急性肝性血卟啉病大多數國家急性肝性血卟啉病中AIP是最常見的類型，而ALADP最為少見。遺傳方式上，除后者為常染色體隱性遺傳外，其余急性肝性血卟啉病的遺傳方式均為常染色體顯性遺傳；臨床表現上，除ALADP外，其余各型血卟啉病在青春期或成人之前通常無明顯臨床表現。急性肝性血卟啉病為少見的代謝障礙性疾病，其患病率在性別及種族間尚未發現明顯差異。

1.2慢性肝性血卟啉病及紅細胞生成性血卟啉病慢性肝性血卟啉病中，PCT在臨床中最為常見。PCT在全球范圍內均有發生，據文獻[10]報道，其在美國的患病率為1/20 000，中年男性(30～60歲)多發但較少見于兒童，存在尿卟啉原脫羧酶(UROD)及基因-HFE突變者可提前發病。

紅細胞生成性血卟啉病中，EPP最為常見，且多在兒童期發病，患病率波動在(0.06～1.75)/10 000；CEP較為少見，目前全世界范圍內僅有約130例報道，在各種族均有分布；HEP最為少見，截至2004年，僅可檢索到有關24個家族中的30例報道[11]。

2血卟啉病的神經系統臨床表現

目前，關于急性血卟啉病臨床表現的認識大部分來自對于AIP的研究。約75%的急性發作患者可因血液中卟啉急劇增多而出現尿液變色，典型表現為酒紅色(光照下尤為明顯)，經典的腹痛、精神異常、神經病變三聯征可出現在約50%急性發作患者中。單純出現神經精神癥狀而無腹痛癥狀者較為少見，但確存在單獨出現神經損害、腦病及精神癥狀的報道[12]。盡管不同酶的缺陷可引起與之相對應的不同類型的急性血卟啉病，各自引起的神經系統臨床表現卻大致相同。目前認為，血卟啉病急性發作時的臨床表現與周圍神經、自主神經及中樞神經系統功能損害程度密切相關。

2.1周圍神經系統周圍神經病變于血卟啉病急性發作患者中較為常見，占10%～40%。其神經癥狀多滯后于腹痛癥狀出現。

根據文獻[13]薈萃分析發現，周圍神經病變較典型表現為急性運動神經軸索損害，80%的患者主要累及近端肌肉，其中累及上肢者可達50%，多表現為肌無力(可由單肢肌無力進展直至四肢遲緩性癱瘓)，部分患者可伴肌肉劇痛(小腿尤為多見)。此外，約50%未經治療患者可累及呼吸肌，嚴重時可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感覺系統受累發生率約60%，約半數累及腰背部，其余則呈現“手套-襪套樣”感覺障礙分布，表現形式可為神經痛、痛覺減退或麻木，而痛覺消失者較少見。此外，出現神經系統癥狀的血卟啉病患者中，約75%可出現腦神經受累，且腦神經病變通常發生在肢體及軀干受累之后，常波及面神經及迷走神經，三叉、舌下、副神經及動眼神經也可累及。此外，視神經萎縮、眼肌麻痹、面神經癱瘓、吞咽困難和聲帶麻痹等亦有報道。

與此同時，周圍神經系統中較為特殊的自主神經受累亦為多見。血卟啉病急性發作時，超過90%的患者會出現腹痛，伴或不伴便秘、腹瀉、惡心、嘔吐、低熱等癥狀[14]；其他自主神經癥狀，如心動過速(多在腹痛及其他周圍神經病變出現幾周后發生)、高血壓、體位性低血壓、發作性多汗及括約肌功能紊亂也可出現。自主神經功能紊亂多可緩解。曾有研究者對血卟啉病患者尸檢發現迷走神經軸突變性、脫髓鞘、交感神經節細胞數量較少及染色質溶解[15]等神經系統病理改變，考慮與上述癥狀相關。

2.2中樞神經系統中樞神經系統受累的臨床癥狀表現多樣，如精神癥狀、意識障礙、癲癇、皮質盲、低鈉血癥、構音障礙、姿勢性震顫等。部分患者在急性發作前可有精神緊張、煩躁不安、易激惹、夢魘，甚至出現幻覺、認知障礙等癥狀，且對于同一患者，每次發作時可出現不同的精神癥狀。對將近4 000例具有精神癥狀的急性血卟啉病患者統計分析后發現[16]，在出現精神癥狀患者中AIP患者約占0.21%，該比例遠高于普通人群。出現癲癇癥狀者多表現為復雜部分性發作，也可出現失神、肌陣攣及強直-陣攣等發作形式。關于低鈉血癥發生的原因，有學者認為是血卟啉病累及下丘腦引起抗利尿激素分泌不當所致。此外，在兒童時期患病者，發育及言語功能遲滯亦有發生，Pinder等[3]曾報道1例混合型血卟啉病純合子型發生上述癥狀，動態隨訪發現，患兒主要表現為發育遲緩，除此之外尚無陣發性癲癇及周圍神經病變等其他神經系統損害的表現。

3血卟啉病的神經系統影像學表現及機制

3.1皮質及皮質下白質病變血卟啉病所累及病變部位常分布于各腦葉皮質或皮質下白質，以白質受累為主。在MRI中病變表現為長T1、長T2信號，部分病灶可融合。DWI像上多呈低信號[4，6]，ADC圖呈高信號，FLAIR像呈較高信號。根據MRI成像原理，急性間歇性血卟啉病腦部病變在DWI上呈低信號的病理基礎，可能是由于從血管腔內滲入腦間質的液體造成的血管源性水腫引起，細胞外間隙中水分子擴散活動增強，導致ADC值升高[4]。有報道認為，皮質和皮質下受累的病變，多為對稱性病變，部分病變存在可逆性，與可逆性大腦后部白質腦病綜合征(表現為潛在的可逆性頂枕葉白質及灰質異常)的病變分布和特點相似，因此，推測二者可能存在相同的病理生理學機制[5]。另有研究認為[6]，可能由于血卟啉病患者機體中血紅素缺乏導致NO產生減少，而NO作為一種重要的血管舒張因子，其產生減少可導致血壓升高和腦血管收縮。

3.2腦缺血性病變急性發作患者中，可逆與不可逆性缺血改變均有出現。前者如血管嚴重痙攣導致動脈可逆性狹窄，2周后復查未見器質性病變；后者可在MRI成像顯示軟化灶[17]。Mullin等[7]曾報道血卟啉病患者出現類似前循環卒中的表現，即頭顱MRI平掃示非對稱性異常信號以及彌散受限，在左側額頂葉后部包括皮質以及鄰近的皮質下白質可見T2像高信號，同時可延伸至胼胝體，在額葉皮質白質及右側額葉后部皮質下白質同時存在彌散受限，MRA示包括大腦前動脈及大腦中動脈在內的前循環血管嚴重狹窄，后循環未受累及。

3.3深部灰質核團病變雙側深部灰質核團對稱性病變，累及尾狀核頭及豆狀核、丘腦，病變呈長T1長T2信號，FLAIR像為高信號，DWI信號稍高，ADC像呈高或低信號[6]。推測可能與卟啉及其代謝前體產物的毒性作用，頻繁癇性發作導致的缺氧性腦病等因素有關。此外，血卟啉病患者有時可出現低鈉血癥，此種情況下如血鈉速度糾正過快亦可能導致髓鞘溶解的發生[8]。

4血卟啉病的電生理學檢查

除上述表現外，尚發現在電生理學檢查存在一些非特異性表現，如EEG示慢波增多[12]，可見于急性血卟啉病發作引起的意識障礙患者，曾有額顳葉慢波增多、雙顳側出現生物電紊亂的報道，亦可表現為癲癇或類似電解質紊亂的變化；周圍神經累及者在EMG多表現為神經源性損害，即周圍神經傳導速度減慢。

5血卟啉病的腦脊液檢查[6]

腦脊液蛋白可升高或正常，尚未發現較特異性改變。

6血卟啉病與治療

6.1急性血卟啉病和(或)急性發作患者的治療[18-19](1)明確并避免誘發因素，如應用相關藥物、飲酒、饑餓、感染、過分節食導致熱量攝入不足等；(2)動態觀察，密切監測患者癥狀體征，由于急性神經系統發作時通常先表現為肌肉疼痛，繼而出現腱反射消失，肌無力的表現，當肌無力累及肋間肌、膈肌等呼吸肌群時，需盡早開放氣道輔助患者通氣；(3)靜脈給予血紅素(精氨酸血紅素)或正鐵血紅素3 mg/(kg·dL)，血紅素補充治療對于逆轉已形成的神經系統病灶尚缺乏證據，但如早期足量補充，對防止神經病變進一步進展具有一定療效(目前尚未發現短期應用血紅素存在明顯相關的不良反應，但由于血紅素難溶性這一特點，可能導致靜脈損傷)。Bisselld等[19]認為，靜脈補充高鐵血紅素是目前對于血卟啉病急性發作患者唯一特異性有效的治療手段，然而其治療效果較為短暫，對于頻發急性發作的血卟啉病患者可能需要每隔1～4周補充一次血紅素。隨著血紅素分解膽汁色素，鐵元素釋放入血，積累至一定程度需給予螯合劑進行中和治療。未來其研究方向可設定為減少δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)，包括下調其生成途徑中的相關催化酶(ALA合成酶-1)或糾正可導致其過度產生的PBG脫氨酶的先天性缺乏；(4)適當止痛治療，如哌替啶、阿片類麻醉劑等；(5)對癥支持治療，改善惡心、嘔吐、鎮靜等相關癥狀，可應用普馬嗪、氯丙嗪、三氟普馬嗪等藥物；(6)葡萄糖灌注治療，如給予靜脈補充碳水化合物，亦可口服高糖飲食；而Siegesmund等[20]認為，過去靜脈補充葡萄糖療法較多，隨著血紅素治療的廣泛應用，靜脈補糖已逐漸成為輔助診療方案。當合并嚴重嘔吐癥狀時，可給予生理鹽水聯合5%葡萄糖靜滴以防止水電解質酸堿平衡紊亂的發生；(7)合并皮膚癥狀患者可予以穿著保護性衣物、避光、防止接觸光源等措施以免造成進一步損傷；(8)精神藥理學管理會相關治療共識指出下列藥物對于血卟啉病引起的相關精神癥狀起到控制作用，如應用氯丙嗪和氟哌利多、氟西汀、舍曲林治療抑郁，鋰劑治療躁狂，氯羥去甲安定、三唑侖和羥基安定控制焦慮，同時起鎮靜作用。

6.2慢性血卟啉病患者的治療[18]對于慢性血卟啉病患者來說，合理的生活方式為最重要的治療方案，如避光、穿著保護性衣物、應用防曬霜等。一旦散發性或家族性遲發性皮膚型血卟啉病確診后須嚴格避免與相關誘發因素的接觸。

在PCT患者中，靜脈切開術為可供選擇的治療之一，對于鐵負荷過重的患者尤為重要，對于血清鐵或鐵蛋白僅輕度升高的患者亦適用。該治療中，每周需置換50～500 mL血液以使鐵儲備量降至正常范圍，血漿置換需持續進行直至轉鐵蛋白飽和度降至45%以下或鐵蛋白濃度達正常范圍低限，但一旦血紅蛋白降至110 g/L時則應停止治療。此外，對于非慢性肝炎以及血卟啉病基因缺乏排除者可給予低劑量氯喹(100～200 mg，2次/周)治療。氯喹能夠動員肝細胞卟啉代謝并促進其經尿液的排泄。但應避免氯喹的大劑量應用，以防出現類肝炎綜合征。血漿或尿卟啉濃度需每3個月復查1次，大部分患者6個月內可降至正常，6～9個月內可達到臨床緩解。對于個別嚴重情況，上述兩種方法可聯合應用。對于該類患者需進行尿或血漿卟啉濃度、鐵代謝以及肝功能的動態監測，從而觀察其是否復發及肝功能是否受損。

對于肝性紅細胞生成性學卟啉病(HEP)患者來說，基礎治療為避光及靜脈切開術，氯喹對該病的治療尚無有效證據。

少數情況下，血卟啉病急性發作與嚴重腎上腺素能危象并發可致使可逆性大腦后部白質腦病綜合征，此時，適量應用硫酸鎂對于改善腎上腺素能危象具有一定療效[18]。危重的急性間歇性血卟啉病患者視患者情況尚可給予肝移植治療[21]。此外，近年來，更多的研究轉向基因治療[22]、酶替代療法[20]等，為根治血卟啉病帶來更為廣闊的前景。

7血卟啉病及神經系統表現發生相關機制

生理條件下，人體內卟啉以琥珀酰CoA與甘氨酸作為原料，在ALA合成酶(ALAS)作用下生成δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)，后者在ALA脫水酶作用生成膽色素原(PBG)，而后相繼在PBG脫氨酶、尿卟啉原III聚合酶(UROS)、尿卟啉原脫羧酶、糞卟啉原氧化酶、原卟啉原氧化酶作用下轉化為糞卟啉原Ⅲ、原卟啉原Ⅸ和原卟啉Ⅸ，最后在亞鐵螯合酶催化作用下，將鐵離子嵌入血卟啉原內以生成血紅素。卟啉原最初在骨髓網織紅細胞血紅素合成過程中積聚，進入胞漿，后由肝細胞攝取、經膽管及排泄物排出體外。

7.1血卟啉病致病的可能機制

7.1.1δ-ALA積聚說：Bissell等[19]研究發現，急性血卟啉病患者與酪氨酸血癥、鉛中毒患者臨床表現相似，均存在尿液或血液δ-ALA升高，三者的共同特點在于抑制ALA脫水酶的活性。急性血卟啉病分為4種類型，分別代表血紅素合成途徑中的某種基因缺陷，繼而限制血紅素的生成并使得生理狀態下肝細胞內極低水平的血紅素生成相關前體生產過剩，如ALA和卟啉原。然而，相關物質濃度因人而異，對于癥狀產生的閾值尚不存在統一標準。相對正常人來說，急性發作更傾向于發生在體內δ-ALA長期慢性偏高的人中。2005年Sardh等[23]給予δ-ALA和卟啉原增高的血卟啉病急性發作患者重組人PBG脫氨酶補充治療后，胞漿內卟啉原可迅速地選擇性下降，但相關癥狀并未得到明顯改善，作為對比，對另一復發而臨床癥狀嚴重的急性發作患者進行首次肝移植治療后δ-ALA和卟啉原及臨床癥狀均得到改善，由此考慮可能系δ-ALA的升高導致血卟啉病癥狀。而對于酪氨酸血癥和鉛中毒患者給予補充高鐵血紅素后療效較好，進一步支持上述假設，因高鐵血紅素抑制了血紅素生成通路中初始通路的相關酶，即肝內ALA合成酶-1，通過負反饋以減少δ-ALA的產生、卟啉原及后續中間產物。

7.1.2卟啉(原)積聚說：先天性紅細胞生成性血卟啉病(CEP)是一種以尿卟啉原Ⅲ合成酶活性顯著下降(UROS)繼而出現胞漿及尿液中尿卟啉Ⅰ、糞卟啉Ⅰ的同分異構體水平顯著升高為特點的一種罕見疾病。CEP的臨床表現取決于殘留UROS的活性，通常依靠UROS的雙等位基因突變(常染色體隱形遺傳)確診。Pierro等[24]指出，血紅素生物合成途徑中第4種酶UROS的缺乏主要引起骨髓中尿卟啉的積累，繼而出現異常紅系造血、溶血性貧血、脾大等；除骨髓外，尿卟啉亦可積聚于皮膚引發光敏性皮炎、潰瘍、糜爛等，繼發性感染甚至會導致手、耳、鼻、眼瞼等長期暴露于光下的身體部位形成疤痕、畸形等不良預后。此外，骨營養不良、骨質溶解及骨質疏松等異常病理改變均有發生。目前根據薈萃分析，至少已有38種基因突變形式被證實與本病發生發展相關。其中約在1/3 CEP患者等位基因中出現C73R錯義突變。亦有報道通過檢測一種特殊的X染色體相關基因GATA1的半合子突變確診CEP[24]。

此外，Barman-Aksozen等[25]統計發現，在紅細胞生成性血卟啉病中，亞鐵螯合酶的缺乏導致ALAS2表達反饋性增多，在兩種酶異常代謝的共同作用下導致血紅素生物合成途徑中原卟啉Ⅸ的積聚。因此，輕度鐵缺乏對于紅細胞生成性血卟啉病患者可能是有益的，因其能將通過限制ALAS2超表達從而減少原卟啉Ⅸ的產生。

7.2累及神經系統的可能機制

7.2.1PBG、ALA積聚說：盡管PBG和ALA積聚被認為具有神經毒性，對于其引起神經精神障礙的確切機制尚不清楚。可作出解釋的假設包括氧化應激、髓鞘脫失等。Simon等在試管試驗中發現，ALA在合適條件下可發生自氧化，進而導致氧自由基的產生，后者進一步誘導脂質過氧化反應的發生，相關氧化應激對于小鼠或人均可造成肝臟線粒體損傷(氧化應激在脫髓鞘病變中亦起重要作用)，此種損傷對于高能量需求的神經膠質細胞來說更加明顯。通過細胞興奮技術發現，與細胞缺氧所致代謝途徑受損一樣，血卟啉病急性周圍神經病變患者中記錄到細胞異常去極化的發生，因此，推測對于不伴神經系統表現的血卟啉病急性發作患者中，神經興奮反映了早期細胞的缺氧改變。此外，并發的高能量代謝的軸突內ALA減少亦可誘導軸突死亡，ALA補充治療使得代表性癥狀減少的記載更進一步證實了上述假說的可能性。基于以上研究推測，細胞內代謝途徑受損可能在急性發作中起重要作用，此機制可能同樣適用于中樞神經系統病變發生發展過程。

此外，神經系統病變的發生發展也可能是由于ALA與GABA結構相似而導致抑制性GABA能神經元囊泡釋放GABA受抑制或血紅素依賴性酶的減少致5-羥色胺增多和一氧化氮活性下降[26]。

7.2.2血紅素缺乏假說：Hooda等[27]認為，血紅素參與了神經元的特定基因的調控，特別對于NGF的信號傳導通路，血紅素缺乏可誘導NGF相關通路中神經細胞的凋亡，即誘導促凋亡性JNK分子信號傳導通路的形成并滅活促凋亡性Ras-ERK1/2分子信號傳導通路。一種可能機制為調節相關激酶活性，研究發現，血紅素與Jak2和Src反應活躍繼而影響Jak2和Src中關鍵酪氨酸殘基的磷酸化過程。此外，Hooda等的微陣列數據顯示，在NGF誘導的血紅素缺乏癥小鼠模型的神經細胞改變了幾個重要的神經特定基因的活動，包括編碼神經絲蛋白和突觸囊泡蛋白的結構基因，編碼信號組件β-arrestin和p38 MAPK的調控基因，以及編碼hsp70的壓力應激基因的表達。

8總結與展望

血卟啉病作為一種較罕見疾病，臨床診療尚不成熟，目前相關研究進展發現，血卟啉病在神經系統的臨床癥狀、體征及檢查檢驗結果表現雖多種多樣，但仍存在一定傾向性及規律性，根據已有的相關證據及進一步的研究盡快明確血卟啉病診斷并及時給予相應治療措施對于改善血卟啉病患者生活質量及預后尤為重要。

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(收稿2015-05-15)

【中圖分類號】R589

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0095-03