丙戊酸鈉引起高氨血癥腦病1例

洪雪姣 秦玉花 趙紅衛

丙戊酸鈉引起高氨血癥腦病1例

洪雪姣 秦玉花 趙紅衛

目的探討丙戊酸鈉引起高氨血癥腦病的原因及治療方法。方法對1例丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病的病例進行分析。結果丙戊酸鈉可通過干擾尿素循環引起血氨升高, 可導致高氨血癥腦病。結論丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病有時可致命, 應提高警惕。

丙戊酸鈉；高氨血癥；高氨血癥腦病

1 臨床資料

患者, 男, 35歲, 身高175 cm, 體重70 kg, 體質量指數22.85 kg/m2。5年前無明顯誘因突發雙眼上翻, 牙關緊閉, 雙上肢屈曲, 雙下肢伸直, 持續約30 s自行緩解, 伴意識喪失和小便失禁。發作頻率為1～2次/月, 就診于當地醫院, 診斷為“癲癇”, 給予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g, b.i.d.治療, 發作頻率較前減少, 約2～3次/年。10 d前患者因工作原因大量飲酒后出現頻繁發作, 自行將丙戊酸鈉劑量增加至1 g, b.i.d., 2 d前患者出現昏睡, 后家人呼之不應, 遂入本院急診治療。入院體檢：體溫36.7℃, 心率78 次/min, 呼吸20次/min, 血壓135/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。輔助檢查, 肝功能：谷丙轉氨酶(ALT) 25 U/L, 谷草轉氨酶(AST) 20 U/L, 血氨：175 μg/dl, 頭顱CT未見明顯異常, 考慮為丙戊酸引起的高氨血癥腦病, 立即給予精氨酸15 g/d 靜脈滴注、乳果糖30 ml/d口服治療, 并停用丙戊酸鈉。3 d后患者血氨降至65 μg/dl,意識轉清。

2 討論

高氨血癥通常是由嚴重的肝臟疾病或先天性新陳代謝缺陷所引起。在嚴重肝臟疾病時, 主要從腸道來源的氨生成和吸收增加, 而過多的氨由于肝實質的嚴重損害不能充分通過鳥氨酸循環合成尿素來清除, 且存在門體分流時, 腸道的氨未經肝解毒而直接進入體循環, 導致血氨升高。而一些存在先天性尿素循環酶缺乏的患者, 則更易出現血氨升高［1］。除了肝臟疾病和先天缺陷, 一些藥物也可引起血氨升高, 如5-氟尿嘧啶、水楊酸、乙酰唑胺、利尿劑、丙戊酸鈉等［2］。丙戊酸鈉在臨床上常用于癲癇和雙相情感障礙的治療。本例患者因癲癇長期服用丙戊酸鈉治療, 近期突然增加藥物劑量后出現意識障礙, 入院時血氨明顯升高。同時肝功能及頭顱CT正常, 可排除肝性腦病及其他中樞神經系統疾病可能, 考慮血氨升高與丙戊酸鈉有關。

丙戊酸鈉引起血氨升高的機制尚不完全清楚, 目前認為可能干擾了尿素循環。氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS-1)是體內尿素合成反應中氨與CO2合成氨基甲酰磷酸反應的關鍵酶, 丙戊酸鈉可抑制CPS-1的激活酶N-乙酰谷氨酸( AGA)的體內合成, 從而使CPS-1活性降低, 影響尿素合成, 血氨升高［3］。此外, 有研究表明某些特殊情況可增加丙戊酸鈉引起血氨升高的風險包括高劑量給藥, 同時使用其他抗癲癇藥物如苯巴比妥、卡馬西平、托吡酯等, 肉堿缺乏和先天性尿素循環障礙［4］。肉堿是丙戊酸鈉代謝的必須物質［5］, 該患者長期服用丙戊酸鈉可能存在肉堿的消耗導致代謝延遲。在突然加量后丙戊酸鈉不能及時代謝, 大量丙戊酸鈉抑制AGA,影響尿素合成引起血氨升高。

丙戊酸鈉引起的血氨升高部分呈輕度一過性可無臨床癥狀, 而高濃度的血氨則通過血腦屏障進入腦組織, 產生對中樞神經系統的毒性, 引起高氨血癥腦病, 其可能的機制［3］有以下兩方面：①腦內氨濃度升高與α-酮戊二酸結合生成谷氨酸增加, 導致參加三羧酸循環的α-酮戊二酸過量消耗,三羧酸循環障礙, 大腦細胞能量供應不足, 不能維持正常功能。而大腦興奮性神經遞質谷氨酸與氨結合生成谷氨酰胺,使谷氨酸缺少, 腦抑制增加；②高氨血癥誘發腦病還可能是血氨對星形膠質細胞的毒性作用所致, 其機制可能包括抑制星形膠質細胞對谷氨酸的吸收, 使氨的解毒作用受損, 細胞外谷氨酸聚積增多, 從而導致神經元興奮毒性損傷; 細胞外谷氨酸聚積導致星形膠質細胞谷氨酸受體下調, 加重了細胞功能損傷; 谷氨酸吸收受抑, 谷胱甘肽合成則減少, 使神經元和膠質細胞對缺氧損傷更加敏感; 星形膠質細胞谷氨酰胺生成增多而釋放減少, 使細胞內滲透壓增高, 引起細胞水腫,細胞能量代謝障礙, 最終導致腦水腫, 顱內壓增高。本例患者血氨高達175 μg/dl出現昏迷, 考慮高氨血癥腦病可能。

發生高氨血癥腦病后應及時停用相關藥物并積極給予降血氨治療, 治療方法包括減少氨的生成和吸收、促進氨排泄。具體如下：①減少氨的生成和吸收。乳果糖在結腸內被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸, 降低結腸pH, 使腸腔呈酸性, 從而減少氨的形成和吸收［1］, 同時應限制蛋白的攝入,減少氨來源。②促進氨排泄。谷氨酸能與過多的氨結合成無毒的谷氨酰胺, 后者在腎臟經谷氨酰胺酶作用將氨解離, 由尿排出。精氨酸可參與鳥氨酸循環, 使體內的氨轉變為尿素排出體外?？ü劝彼崾且环NN-乙酰谷氨酸(NAG)的合成類似物, 由N-乙酰谷氨酸合成酶(NAGS)催化合成, 是肝線粒體中必不可少的CPS-1變構激活劑。CPS-1是尿循環中的第一個酶, 在將氨轉化為脲的過程中起著關鍵作用, 卡谷氨酸通過激CPS-1促進尿素合成起到治療作用［6］。本例患者停用丙戊酸鈉并給予乳果糖聯合精氨酸治療, 3 d后血氨降低意識轉清。

丙戊酸鈉引起的高氨血癥腦病雖然罕見, 但有時可引起致命性損傷［7］。因此對于服用丙戊酸鈉治療的患者應給予足夠的重視, 當發生意識水平或認知水平降低時, 應考慮高氨血癥腦病的可能。盡早確診、及時處理有助于病情恢復。同時臨床藥師應做好用藥教育工作, 提高患者用藥依從性, 降低高血氨發生的風險。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.163

2015-10-28］

450003 河南省人民醫院藥學部