抗腫瘤藥物超說明書用藥問題的分析與探討

付文婷 王科燕 劉恒戈 王曉梅

·衛生論壇·

抗腫瘤藥物超說明書用藥問題的分析與探討

付文婷 王科燕 劉恒戈 王曉梅

本文通過探討抗腫瘤藥物超說明書用藥的管理對策, 分析抗腫瘤藥物超說明書用藥的現象和原因, 提出有針對性的建議, 得出如下結論：抗腫瘤藥物超說明書用藥在臨床治療中客觀存在, 呼吁我國盡快對超說明書用藥立法的同時, 醫療機構應當完善管理, 通過建立合理性評價體系, 加強臨床藥師監督指導作用等有效措施, 降低醫師執業風險, 保證腫瘤患者用藥安全、有效、經濟。

抗腫瘤藥物；超說明書用藥；管理對策

1992年美國醫院藥師協會明確了超說明書用藥的含義,超說明書用藥是指藥品使用的適應證, 給藥方法或劑量不在國家食品藥品監督管理局批準的說明書之內的用法, 具體包括給藥劑量、適應人群、適應證或給藥途徑等與藥品說明書中用法不同［1］。近年來, 醫患糾紛突起, 超說明書用藥問題也備受醫藥學界矚目。抗腫瘤藥物的特殊性在于腫瘤臨床治療進展更新快, 抗腫瘤藥物多為細胞毒藥物、在應用中常常需要聯合用藥等。作者針對抗腫瘤藥物超說明書用藥問題進行分析探討, 具體報告如下。

1 抗腫瘤藥物超說明書用藥現狀

據國外文獻報道, 超說明書用藥是非常普遍的現象, 在普通成人用藥中占7.5%～40.0%［2］。抗腫瘤藥物超說明書用藥情況, 在美國5種使用最廣泛的抗腫瘤藥物的處方中有50%都是超適應證用藥。其中, 單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)的處方中有75%的用法是超適應證的［3］；國內萬正蘭等［4］對本院病歷抽查結果顯示, 809條抗腫瘤藥用藥記錄中, 超說明書用藥記錄229條, 占28.3%。總之在我國超說明書用藥的情況尚缺乏嚴密的調查性研究數據。

目前, 全球有與超說明書用藥相關立法的國家共7個,分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外, 其余6國均允許合理的超說明書用藥, 但僅英國和愛爾蘭明確規定了超說明書處方權［5］。我國對此既無統一概念, 更無明確立法。雖然2010年3月1日, 廣東省藥學會印發了《藥品未注冊用法專家共識》, 2013年四川省藥學會發布《四川省藥學會超說明書用藥專家共識》, 但這些《共識》僅為地方性行業規范, 對醫療機構臨床用藥并非強制性規定, 不具有法律效力。

2 超說明書用藥分類

2.1超適應證 抗腫瘤藥物超適應證情況包括抗腫瘤藥物用于腫瘤之外的疾病, 如甲氨蝶呤片用于類風濕性關節炎的治療, 來曲唑用于男性不育癥等。還有其他類藥物用于抗腫瘤治療, 如沙利度胺片用于治療多發性骨髓瘤。再者, 抗腫瘤藥物應用于腫瘤治療過程也存在超適應證情況, 如奧沙利鉑、紫杉醇已廣泛應用于胃癌的治療, 但說明書不包含該適應證。另外, 許多靶向藥物適應證對于腫瘤的分期及免疫組化檢測結果有明確要求, 如曲妥珠單抗用于適用于人表皮生長因子受體2(HER2)過度表達的轉移性胃癌患者, 不代表早期胃癌也適用。

2.2超給藥劑量 劉紅等［6］對全國9 家腫瘤專科醫院2010年全年的抗腫瘤藥應用數據中的處方醫囑單次用藥劑量進行匯總, 共涉及96種抗腫瘤藥, 與說明書標識用量進行比對,其中有40 種藥物超出說明書單次劑量范圍。藥物劑量與藥物的療效及副作用有著密切關系。部分抗腫瘤藥物有明顯毒副作用, 可給人體造成傷害, 抗腫瘤藥物及其劑量的選用必須權衡利弊。

2.3超給藥途徑 很多抗腫瘤藥物對其給藥途徑有嚴格要求, 如吉西他濱、奧沙利鉑等僅供靜脈滴注, 嚴禁靜脈推注或其他途徑給藥, 而刺激性強的表柔比星、長春新堿及周期特異性藥物環磷酰胺等需通過靜脈推注才能達到較好療效的藥物。某些情況下, 在臨床治療中為了提高腫瘤的局部藥物濃度而改變給藥途徑, 如伊立替康動脈介入、羥基喜樹堿膀胱灌注、順鉑腔內注射等, 這些用法說明書均未提及。

2.4其他抗腫瘤藥物 除上述其他類藥物常見超說明書用藥類型外, 部分抗腫瘤藥物說明書中對于序貫給藥、順鉑水化、尿路保護、化療前止吐、化療前抗過敏等也有具體要求。如給予培美曲塞二鈉需預服皮質類固醇藥物以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度, 并且為了減少血液學或胃腸道不良反應, 還需補充維生素, 說明書中對于地塞米松、葉酸、維生素B12的應用時間及劑量均有明確要求。在抗腫瘤藥物治療中, 上述情況未按說明書具體要求操作也應屬于超說明書用藥。

3 超說明書用藥原因

3.1說明書原因 根據我國當前進口注冊審批要求, 通常在中國開展驗證試驗性臨床試驗, 以了解國內外人群用藥的差異, 一般需耗時3～4年, 導致延遲上市。當國外有新的適應證獲批, 不可避免會出現超說明書用藥。目前, 已得到全球腫瘤領域醫師認可和遵循的美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南, 對各種惡性腫瘤的臨床實踐指南每年都在不斷發布更新, 抗腫瘤藥物的說明書更新速度嚴重滯后于其在臨床實踐中的不斷發展, 也使抗腫瘤藥物超說明書用藥現象更為常見。

3.2醫務人員原因 臨床醫生首先存在對藥品的適應證,用法用量, 藥物的理化性質等知識掌握不夠的現象, 其次醫藥代表對藥物進行學術推廣時往往會擴大藥物的適應證及用法用量, 這些均導致超說明書用藥的發生。臨床護士也同樣因為對藥品說明書不熟悉, 在給予化療藥物操作時序貫順序,給藥速度等存在超說明書用藥。再者藥師多數對抗腫瘤藥物審方時, 難以發現不合理用藥或者用藥錯誤, 沒有拒絕調劑并告知處方醫師, 導致超處方用藥行為的發生。

3.3患者原因 腫瘤疾病嚴重威脅患者生命, 患者愿意承擔更大的風險嘗試新的治療更加積極, 尤其是晚期腫瘤患者,現有常規治療失敗后, 缺乏可治愈治療手段甚至缺乏有效標準治療, 需要積極尋找新的治療, 延緩疾病進展。也有部分患者因個體差異對常規化療方案不敏感而需要突破藥品說明書的限制來用藥。

4 超說明書用藥管理

4.1明確法律責任及評價標準 抗腫瘤藥物超藥品說明書用藥現象普遍存在, 雖然部分具有一定的合理性, 但在用藥安全方面存在較大的風險。國家應出臺相應的法律、法規對超說明書用藥情況進行規范, 并把它納入醫院藥事管理, 健全醫療管理制度。通過建立超說明書用藥的合理性評價標準體系, 保障合理的超說明書用藥的合法性, 明確醫療機構監管部門職責, 杜絕不合理的超說明書用藥發生。

4.2醫院管理規范化 醫院應制定本院的超說明書用藥規范及醫師開具、藥師調劑超說明書用藥的流程。通過鼓勵醫生上報及藥師審核對本院的超說明書用藥情況進行統計備案, 經醫院藥師管理委員會和倫理委員會運用循證醫學進行用藥合理性點評及安全性分級。針對風險性較高的超說明書用藥, 除對患者知情同意外, 還需設立臨床藥師, 全程參與臨床用藥治療、藥物監測等工作, 以保證患者治療獲益, 風險降低。

4.3超說明書用藥再評價 對于超說明書臨床用藥還需要重點監控, 定期評價。由專職臨床藥師結合臨床用藥實際情況及收集到的可靠、最佳證據對超說明書用藥的合理性進行再評價, 考察其應用的效益及是否存在風險, 是否會因患者個體差異而具有一定的差異, 對評價為不合理的超說明書用藥及時報告醫院藥事管理委員會, 核查后對不合理及存在高風險的超說明書用藥行為發出警告或者終止使用。

［1］American Society of Hospital Pharmacists.ASHP statement on the use of medications for unlabeled users.Am J Hospital Pharm, 1992, 49(8):2006-2008.

［2］Khdour MR, Hallak HO, Alayasa KS, et al.Extent and nature of unlicensedand off-label medicine use in hospitalised children in Palestine.Int J Clin Pharm, 2011, 33(4):650-655.

［3］Eastman P.Reimbursement policies discourage off-label drug use.Oncology Times, 2005, 27(20):8-10.

［4］萬正蘭, 林米花.抗腫瘤藥超說明書使用調查分析.中國醫院藥學雜志, 2013, 33(12):1003-1004.

［5］張伶俐, 李幼平, 曾力楠, 等.15國超說明書用藥政策的循證評價.中國循證醫學雜志, 2012, 12(4):426-435.

［6］劉紅, 焦園園, 張艷華.2010年全國9 家腫瘤專科醫院抗腫瘤藥應用劑量分析.中國醫院用藥評價與分析, 2014, 41(1):51-55.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.03.229

2015-09-25］

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院科研啟動基金項目(項目編號：腫2014-08)

830011 新疆醫科大學附屬腫瘤醫院藥學部

王曉梅