心理干預對乳腺癌患者免疫功能影響的研究進展

占　瑋，顏文貞 審閱

(1.廣東醫科大學,廣東 湛江524000；2.廣東醫科大學護理學院，廣東 東莞523000)

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心理干預對乳腺癌患者免疫功能影響的研究進展

占瑋1，顏文貞2*審閱

(1.廣東醫科大學,廣東 湛江524000；2.廣東醫科大學護理學院，廣東 東莞523000)

乳腺癌發病日趨年輕化，為年輕女性死亡的主要原因之一[1]。全球僅2012年女性約有170萬新發乳腺癌，占所有癌癥11.9%[2]。美國乳腺癌發病率居于首位占女性腫瘤的29%，病死率為15%，居第二位[3]。我國每年約35萬女性患乳腺癌，并逐年上升[4]。乳腺癌患者生存期長，生理、心理及社會生活上都承受著巨大痛苦和壓力，易產生焦慮和抑郁等不良情緒。文獻顯示20%-57%的乳腺癌患者存在焦慮與抑郁，化療期間由于藥物副作用的影響表現更為明顯[5-7]。研究認為負性情緒是乳腺癌發病的特征，治療過程中又存在揮之不去的焦慮、抑郁、恐懼癌癥復發和長期的心理陰影，一度得不到改善致使死亡率增加[8-10]。Chen等認為手術前焦慮、抑郁影響術后2年內的生活質量，嚴重程度越大，其生活質量越低，并能根據術前狀態預測其2年的生活質量[11]。Souza等對112名化療期間的乳腺癌病人研究發現其普遍存在焦慮、抑郁，致使病人依從性降低，僅10.59%未使用抗抑郁藥物，影響了病人的治療效果[12]。Jacob等對24537名乳腺癌女性患者5年追蹤訪視發現高達36.9%診斷為抑郁癥，其中發生癌癥轉移的患者發生率更高，直接反映出患者術后不良的心理健康特點[13]。乳腺癌病人從診斷、治療到后期康復都存在心理和社會問題。生物-心理-社會醫學模式的發展，心理干預及社會支持已成為腫瘤治療方案中備受重視的問題[14，15]。機體免疫狀態及功能與腫瘤的發生、發展具有密切的相關性。心理干預、心理應激、免疫功能及腫瘤進展的關系研究，心理干預治療效果評估應納入免疫學指標。對于臨床治療乳腺癌具有重要意義。

1心理應激、免疫系統與乳腺癌的關系

Burnet 和Thomas1957年提出“免疫監視”學說，認為正常人體免疫系統能有效識別機體中不斷發生癌變或突變的細胞，免疫監視水平與免疫功能呈正相關，癌細胞則在免疫功能下降時生長或轉移，增強時受到抑制，甚至被清除[15，16]。焦慮與抑郁是腫瘤患者心理應激的核心障礙，使患者產生慢性神經行為壓力，它能促使機體慢性炎癥和乳腺癌的發生和生展[17-22]，相反，乳腺癌、細胞因子介導的慢性炎癥可誘導并加重了腫瘤患者的心理應激障礙，如IL-6、IL-10與患者焦慮抑郁通過神經-內分泌-免疫調節網絡使免疫功能受損，導致機體的免疫識別和免疫監視功能穩態失衡[23]，多種免疫細胞(主要包括T細胞、NK細胞、巨噬細胞)的活性和細胞因子的分泌水平被影響[16,24]，導致免疫功能下降，進而影響乳腺癌的發生、復發及轉移[25，26]。最新研究還發現可通過NK細胞活性預測乳腺癌的復發與疾病轉歸，活性越高，復發和轉移機率越低[27]。與焦慮抑郁相反的心情狀態(低焦慮、樂觀)則可促使Th1細胞分泌IL-2、IL-12、干擾素(IFN)，增加β-內啡肽神經元抑制應激激素水平和激活副交感神經控制的腫瘤抑制基因，調節免疫細胞功能，繼而破壞并清除腫瘤細胞，提高患者生存時間[18,28]。此外，研究證明[29]乳腺癌可受機體激素水平變化的影響腫瘤的生長，也可通過上述調節網絡制約免疫系統，最終導致乳腺癌的惡化，降低患者生活質量和生存時間。

2心理干預對乳腺癌患者免疫功能的影響

心理干預已被廣泛關注并應用于臨床治療，主要涉及三個方面：認知重建、心理調節、身體行為訓練；如認知行為療法、音樂療法、團體心理干預、瑜伽運動、綜合干預等[30]。其中多采用認知行為療法，大部分研究顯示此類心理干預有效，能在一定程度上改善患者情緒、生活質量，并維持或提高機體的免疫功能。

2.1T淋巴細胞

T淋巴細胞亞群是免疫監視系統的重要參與者。T細胞表面具有特異性抗原受體(TCR)，可與癌細胞結合后向CD8+T細胞提呈抗原，激活毒性T細胞(CTL，CD8+)執行殺傷癌細胞的作用[31]；CD4+T細胞在機體中發揮著獲得性抗腫瘤免疫作用，還能提高先天免疫細胞能力，如提高樹突細胞(DC)誘導CTL能力、B細胞產生抗體、巨噬細胞和自然殺傷細胞(NK)分泌干擾素(IFN-)；T細胞活化后可釋放細胞因子IL-2，促進T細胞的分裂和增殖、 CTL克隆[32]。因此，CD3+T、CD4+T、CD8+等T細胞常被用作評估心理干預的免疫指標。Eremin的研究顯示：心理干預改善了患者生活質量、情緒，增進了社會融合和情感表達能力；同時，發現患者CD3+、CD4+、CD8+、CD56+細胞均增加，提示免疫水平提高[33]。Lengacher等應用正念減壓療法(MBSR)于82例0-Ⅲ期術后完全結束放、化療的乳腺癌患者，干預時長6周，主要采用冥想、放松訓練、瑜伽等措施，觀察MBSR對乳腺癌患者免疫功能的影響[34]。結果發現患者T細胞、NK細胞、B細胞都受到抑制，其中NK、B細胞較T細胞更為嚴重。干預后，患者的T細胞增殖加快，對植物血凝素(PHA)的反應性明顯增強，且CD4+T細胞計數和Th1/Th2比例明顯增加。2014年Reich等[35]同樣證實了MBSR干預后發現41例完全結束放化療的乳腺癌患者T細胞、CD4+、CD8+前體細胞增多，并對PHA反應增強，與Thornton等[36]的研究結果基本相同。這提示在患者治療期間，實施心理干預能一定程度上提高T細胞數量、增殖能力，提高免疫功能。然而也有研究顯示心理干預對T細胞的影響無顯著性。Cho等[37]37例乳腺癌幸存者實施笑聲放松療法，實驗組16例，對照組21例，對實驗組進行8次干預，每周兩次，每次1個小時，其結果顯示顯著提高了患者生活質量和宣泄情緒，但對患者T細胞、輔助T細胞、Th/Ts比例無影響。T細胞在體內增殖及活性受到多種因素(個體差異、慢性病毒感染、睡眠等)的影響，因此需謹慎結合患者情況解釋干預結果。近年來，研究發現機體內T淋巴細胞亞群中調節性T細胞(Treg)能作用與靜息T細胞，抑制CD4+、CD8+T的活性，能浸潤至癌細胞周圍組織，發揮抑制抗腫瘤免疫反應的作用，分別占總CD4+T、外周血CD4+T細胞含量的1%-3%和10-15%[16,38]。因此，T淋巴細胞的變化應結合考慮Treg細胞的增減，并且，目前尚不能明確干預對T細胞維持持續時間的長久，增殖量達到或降低到多少濃度會影響患者復發及生存時間，這些都需要進一步追蹤研究。

2.2NK細胞

天然殺傷細胞(NK細胞)是機體早期的天然免疫，作為除T、B淋巴細胞外的第三類淋巴細胞，其能直接識別殺傷腫瘤細胞，從而控制體內腫瘤的生長及轉移擴散，常常被作為免疫監測指標[16,39]。Savard等[40]采用認知行為療法對57例Ⅲ期乳腺癌伴慢性失眠的患者實施干預，時長8周，在干預前后對其抽血檢查和隨訪，并觀察3、6、12個月后干預維持的效果。結果發現，干預前后比較，患者失眠狀況、生活質量和情緒得到明顯改善，機體NK細胞在干預后3、6個月明顯增加，但12個月時下降。Lengacher等[41]采用放松療法和意念療法對28例0-Ⅱ期乳腺癌手術患者實施干預，對照組采用常規治療護理，發現干預4周后患者機體NK細胞毒性及被IL-2激活效應均得到提升。Baker等[42]將12例診斷為0Ⅲ期乳腺癌成年女性患者隨機分成兩組，人數各半，對照組實施常規護理，干預組實施綜合心理干預及個性化護理，措施主要為綜合計劃、情感支持、補充療法等。分別在干預前、干預后3個月、6個月隨訪，結果顯示患者心理疲勞、焦慮、總壓力明顯改善，同時患者NK細胞活性增強，提示提高了免疫力，但樣本量僅12名，與楊秀木等[43]的研究基本一致。雖然上述研究顯示實施心理干預前后患者NK細胞活性或毒性得到一定程度提升，但其殺傷力受到腫瘤細胞缺少MHC(主要組織相容性復合物)的限制[16]，如能結合高活性的抗腫瘤殺傷細胞(LAK細胞)數量與活性檢測指標，則能更好反應免疫細胞儲備情況。其中NK細胞活性提升能否為改善乳腺癌患者機體抗腫瘤細胞能力及在機體維持時間提供信息，但由于現研究樣本量較少且追蹤時間短，需進一步探討研究。

2.3細胞因子

細胞因子(CK)在機體中能影響神經-內分泌-免疫網絡系統，并在抗腫瘤免疫中扮演著雙重角色。一是發揮著抗腫瘤作用，主要有白介素(IL-1、IL-2、IL-4)、腫瘤壞死因子(TNF)、IFN等；另一作用是促進腫瘤生長，主要有IL-6、巨噬細胞集落刺激因子(MCSF)、表皮生長因子(EGF)等[16]。Carlson首次將心理干預與腫瘤相關因子聯系在一起并揭示了之間的關系[44]。其應用MBSR對49例乳腺癌患者進行8周的干預，干預結束后患者的焦慮、抑郁等情緒明顯減輕，生存質量提高。同時發現機體Th1細胞分泌的IFN-水平增加、NK細胞分泌的IL-10水平降低、Th2細胞分泌的IL-4減少，提示Th1/Th2比例增加。Savard和Lengacher同樣證實了Th1分泌的細胞因子IL-1、IL-2、IFN-顯著增加，Th1/Th2比例明顯增高[40，41]。Kang等[45]對49例接受輔助治療的乳腺癌患者實施壓力管理干預，每月實施2次，每次持續20分鐘，主要方式是放松訓練、深呼吸、想象、視覺療法。發現患者干預10個月后，IL-4水平增加、IL-10水平減少，放松練習越多，其免疫增強程度越大,但機體中IFN-、IL-2、IL-6無顯著變化。與陳秀芬等[46]采用綜合心理干預結果不同，其IL-2、IL-4和IFN-均增加。2014年Bower等[47]發現瑜伽訓練減輕了乳腺癌患者身心疲勞感，降低了促炎癥反應因子kappa B (NF-κB)的活性，維持了sTNF-RII(TNF活性標志物)趨于穩定，而IL-1、IL-6、C反應蛋白無統計學意義，但樣本量僅31例。國內外研究已證實心理干預能使CK在乳腺癌患者的產生動態變化，但其研究因子相對不集中，樣本量偏少，無統一的免疫指標評價標準，且缺乏特異性，仍需進一步探討研究。如能在排除一定干擾因素下，結合癌癥患者臨床治療及藥物情況，進行針對性CK與其分泌細胞的水平的研究，則能更好地分析心理干預對免疫系統的作用。

2.4其他

心理干預結合測量相關的細胞因子了解機體免疫功能：CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞的研究居多，其他相關免疫指標檢測的研究較少，如皮質醇、白細胞、雌激素、B淋巴細胞等。Saxton等[48]對85例接受過3-18個月治療的肥胖女性乳腺癌患者(BMI>25 kg/m2)采用運動和飲食指導進行干預，分為對照組(41例)實施常規治療，干預組(44例)實施每周一次營養講座、三次有氧運動和個性化飲食健康指導，期長6個月。研究發現干預后患者焦慮抑郁減輕，體重得到控制。同時唾液中皮質醇日分泌量增加，晝夜分泌節律改變，早上更高，晚上更低，提示對丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸有改變影響；干預組機體淋巴細胞、中性粒細胞和總白細胞均有所增加，但與對照組比較無統計學意義。Mundy等[49]研究也同樣證實了乳腺癌患者的唾液皮質醇水平顯著增高，而Carlson等[50]研究則出現降低的現象，Dodds等[51]發現沒有變化，這些研究預測通過影響HPA軸的主要應激激素(皮質醇和兒茶酚胺)水平，糾正心理應激所導致的內分泌系統紊亂，達到提高機體免疫功能的效果。部分研究還發現心理干預能提高乳腺癌患者機體淋巴細胞增殖反應和數量、白細胞計數、唾液免疫球蛋白sIgA[40,52，53]。2012年Antoni等[54]應用認知行為壓力管理(CBSM)對發生焦慮的乳腺癌患者實施干預，發現其可扭轉早期乳腺癌患者機體中白細胞促炎基因的表達，心理干預與基因聯系在一起。Carpenter等[55]采用飲食指導、運動對肥胖絕經后乳腺癌患者進行干預，干預前后患者體重得到一定控制。對乳房局部組織活檢，發現其乳腺導管液中雌二醇和IL-6的水平降低，但樣本量僅7例。近年研究[56]認為B淋巴細胞能浸潤至腫瘤組織中，并可能通過分泌抗體、CK和作為抗原提呈細胞(APC)調節腫瘤免疫反應。心理干預與上述幾個指標結合較少，可能是由于這些特殊指標檢查需要組織活檢、研究時間較晚而受到限制，尚需更多的證據支持。因此，建議實施心理干預時選擇具有敏感性、容易獲得的評價指標，減少痛苦，嚴格納入研究對象，選擇合適的檢驗方法，以期明確心理干預在免疫系統中的作用機制。

3展望

乳腺癌患者免疫功能受到不良心理因素的影響，呈現關注患者心理治療的意義。研究資料顯示心理治療能改善乳腺癌患者負性情緒、生存質量；心理治療與患者機體免疫功能的相關性仍研究探討。研究者應用不同干預方法對患者同一免疫指標影響存在差異，未來研究需要嚴格納入干預對象，探索從診療至康復進行系列針對性、連續性個性化干預模式。即根據患者在診治的不同時間段出現的生理、心理、社會問題采取針對性干預，應用幾種或多種方法結合，盡早實施連續性個性化心理干預，提高乳腺癌患者依從性。同時，免疫監測指標在機體中扮演雙重性特點，不僅應在表面上對數量、活性的研究，更應該結合免疫指標雙重性具體分析，有利于深入探索生理、心理、免疫功能之間的關系，為乳腺癌患者的臨床心理治療提供參考的理論依據。

參考文獻：

[1]Cordera DB，Marx A.Young women and breast cancer:challenges and answers-report from the Sixth Annual International Symposium,Mexico，20-21 October 2014[J].Ecancermedicalscience，2014，22(8):495.

[2]Breast cancer statistics[OL].World Cancer Research Fund International (2015).http://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/worldwide-data.2015-09-16.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer Statistics,2015[J].CA Cancer J Clin，2015，65:5.

[4]Tan Xu，Lucky Giroh，Tong Yu，et al.Country Cancer Report[J].Enliven Chall Cancer Detect Ther，2014，1(1):006.

[5]Krebber AM，Buffart LM，Kleijn G，et al.Prevalence of depression in cancer patients:a meta-analysis of diagnostic interviews and self-report instruments[J].Psychooncology，2014，23(2):121.

[6]Sachs G,Rasoul-Rockenschaub S,Aschauer H，et al.Lytic effector cell activity and major depressive disorder in patients with breast cancer:a prospective study[J].J Neuroimmunol,1995，59(1-2):83.

[7]Lim CC，Devi MK，Ang E.Anxiety in women with breast cancer undergoing treatment：a systematic review[J].Int J Evid Based Healthc，2011，9(3)：215.

[8]Eskelinen M，Ollonen P.Assessment of cancer-prone personality characteristics in healthy study subjects and in patients with breast disease and breast cancer using the commitment questionnaire：a prospective case-control study in Finland[J].Anticancer Res,2011，31(11)：4013.

[9]Schoepf D，Heun R.Anxiety disorders and physical comorbidity:increased prevalence but reduced relevance of specific risk factorsfor hospital-based mortality during a 12.5-year observation period in general hospital admissions[J].Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci， 2015 ，265(5):387.

[10]Stanton AL,Bower JE.Psychological Adjustment in Breast Cancer Survivors[J].Adv Exp Med Biol，2015，862:231.

[11]Chen ML， Liu LN，Miaskowski C，et al.Presurgical symptom prof iles predict quality of life 2 years after surgery in women with breast cancer[J].Support Care Cancer，2015.?[Epub ahead of print].

[12]de Souza BF，de Moraes JA，Inocenti A，et al.Women with breast cancer taking chemotherapy:depression symptoms and treatment adherence [J].Rev Lat Am Enfermagem，2014，22(5):866.

[13]Jacob L，Bleicher L，Kostev K，et al．Prevalence of depression，anxiety and their risk factors in German women with breast cancer in general and gynecological practices[J].J Cancer Res Clin Oncol,2015.[Epub ahead of print].

[14]Disis ML，Lyerly HK.Global role of the immune system inidentifying cancer initiation and limiting disease progression[J].J Clin Oncol，2005，23(35)：8923.

[15]梁健.腫瘤治療與進展[M].北京：人民軍醫出版社,2013：6-7.

[16]龔非力.醫學免疫學[M].北京：科學出版社，2012.

[17]Jehn CF，Flath B， Strux A，et al．Influence of age，performance status，cancer activity，and IL-6 on anxiety and depression in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat，2012，136(3):789.

[18]Sarkar DK，Zhang C.Beta-endorphin neuron regulates stress response and innate immunity to prevent breast cancer growth andprogression[J].Vitam Horm，2013，93:263.

[19]Janelsins MC，Mustian KM，Palesh OG，et al.Differential expression of cytokines in breast cancer patients receiving different chemotherapies：implications for cognitive impairement research[J].Supportive Care Cancer，2012，20(4)：831.

[20]Eskelinen M，Ollonen P.Assessment of cancer-prone personality characteristics in healthy study subjects and in patients with breast disease and breast cancer using the commitment questionnaire:a prospective case-control study in Finland[J].Anti-cancer Res，2011,31(11)：4013.

[21]Oliveira Miranda D， Soares de Lima TA，Ribeiro Azevedo L，et al.Proinflammatory Cytokines Correlate with Depression and Anxiety in Colorectal Cancer Patients[J].Biomed Res Int，2014，739650.

[22]Hassan MR，Shah SA，Ghazi HF，et al．Anxiety and Depression among Breast Cancer Patients in an Urban Setting in Malaysia[J].Asian Pac J Cancer Prev，2015，16(9)：4031.

[23]Segerstrom SC，Miller GE.Psychological stress and the human immune system：a meta-analytic study of 30 years of inquiry[J].Psychol Bull， 2004，130(4):601.

[24]Lutgendorf SK，Sood AK，Antoni MH，et al.Host factors and cancer progression：biobehavioral signaling pathways and interventions[J].Journal of Clinical Oncology，2010，28(26):4094.

[25]Schulz K，Gold S．Psychological stress，immune function and disease development：The psychoneuroimmunologic perspective[J].Bundesgesundheitslatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz，2006，49(8)：759.

[26]llonen P，Lehtonen J，Eskelinen M，el a1．Stress．cancer and immunity：New developments in biopsychosocial and psychoneuro-immunologic research[J].Anticancer Res，2005，25(1)：53l.

[27]Gebremeskel S,Clattenburg DR,Slauenwhite D，et al．Natural killer T cell activation overcomes immunosuppression to enhance clearance of postsurgical breast cancermetastasis in mice[J].Oncoimmunology，2015，4(3):e995562.

[28]Blomberg BB，Alvarez JP， Diaz A，et al.Psychosocial adaptation and cellular immunity in breast cancer patients in the weeks after surgery:An exploratory study[J].J Psychosom Res，2009，67(5):369.

[29]Armasu I,Volov?t C,Drug VL，et al Implications of ghrelin axis in breast cancer-review[J].Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi,2015,119(2):302.

[30]吳蓓雯.腫瘤專科護理[M].北京：人民衛生出版社,2014:115-121.

[31]Rousalova I，Krepela E．Granzyme B-induced apoptosis in cancer cells and its regulation.International Journal of Oncology[J].2010，37(6):1361.

[32]陳海，毛建平.腫瘤免疫逃逸與T淋巴細胞關系的研究進展[J].中國生物工程雜志，2012，32(10):86.

[33]Eremin O,Walker MB,Simpson E，et a1．Immuno-modulatory effects of relaxation training and guided imagery in women with locally advanced breast cancer undergoing multimodality therapy:a randomised controlled trial[J].Breast，2009，18(1):17.

[34]Lengacher CA，Kip KE，Post-White J，et al.Lymphocyte recovery after breast cancer treatment and mindfulness-based stress reduction(MBSR)therapy[J].Biol Res Nurs，2013，15(1)：37.

[35]Reich RR,Lengacher CA,Kip KE,et a1．Baseline immune biomarkers as predictors of MBSR(BC) treatment success in off-treatment breast cancerpatients[J].Biol Res Nurs，2014，16(4):429.

[36]Thornton LM，Andersen BL，Carson WE.Immune，endocrine，andbehavioral precursors to breast cancer recurrence：a case-control analysis [J].Cancer Immunol Immunother，2008，57(10)：1471.

[37]Cho EA，Oh HE.Effects of laughter therapy on depression,quality of life,resilience and immuneresponses in breast cancer survivors[J].J Korean Acad Nurs，2011，41(3):285.

[38]Strauss L，Bergmann C， Szczepanski M，et a1．A unique subset of CD4+ CD25+highFoxp3+T cells secreting intedeukin-10 and transforming growth.factor-betal mediates suppression in the tumor microenvironment [J]．Clin Cancer Res，2007，13(15)：4345.

[39]Zamai L1，Ponti C，Mirandola P,et al．NK cells and cancer[J].Cancer Immunol Immunother，2008，57 (10) ：1471.

[40]Savard J，Simard S，Ivers H，et al.Randomized study on the efficacy of cognitive-behavioral therapy for insomnia secondary to breast cancer，partⅡ：immunologic effects[J].J Clin Oncol， 2005，23(25)：6097.

[41]Lengacher CA,Bennett MP,Gonzalez L，et al．Immune responses to guided imagery during breast cancer treatment[J].Biol Res Nurs，2008，9(3)：205.

[42]Baker BS，Harrington JE， ChoiBS，et al.A randomised controlled pilot feasibility controlled pilot feasibility study of the physical and psychological effects of an integrated supportprogramme in breast cancer[J].Complement Ther Clin Pract，2012，18(3)：182.

[43]楊秀木，馬語蓮，陳永俠，等.綜合心理干預顯著改善圍術期老年乳腺癌患者的情緒和免疫功能[J].中國老年學雜志，2013，33(18)：4399.

[44]Carlson LE，Speca M，Patel KD，et al.Mindfulness-based stress reduction in relation to quality of life，mood，symptoms of stress，and immune parameters in breast and prostate cancer outpatients[J].Psychosom Med，2003，65(4)：571.

[45]Kang DH，McArdle T，Park NJ，et al.Dose effects of relaxation practice on immune responses in women newly diagnosed with breast cancer:anexploratory study[J].Oncol Nurs Forum， 2011，38(3):E240.

[46]陳秀芬，方志紅.心理護理對乳腺癌術后化療患者血清細胞因子的影響[J].中國現代醫生，2013，51(34):129.

[47]Bower JE，Greendale G，Crosswell AD，et al.Yoga reduces inflammatory signaling in fatigued breast cancer survivors:A randomized controlled trial[J].Psychoneuroendocrinology，2014，43:20.

*通訊作者

文章編號：1007-4287(2016)07-1200-04

(收稿日期：2015-07-27)