原發性閉角型青光眼易感基因的研究進展

程方圓 梅立新

?綜述?

原發性閉角型青光眼易感基因的研究進展

程方圓 梅立新

原發性閉角型青光眼(PACG)是受遺傳因素和環境因素共同影響的致盲疾病之一。近來研究者們通過關聯分析和全基因組關聯研究(GWAS)發現了一些與PACG相關的易感基因,如PLEKHA7、COL11A1、PCMTD1和ST18,也有研究發現一些與原發性開角型青光眼(POAG)發病相關的基因與PACG的發病相關。由于PACG患者眼部的特征性解剖結構,一些與眼球發育和眼軸長度調控相關的基因也被發現與PACG的發病相關。對這些易感基因更加深入的研究將有助于探明PACG的發病機制,為進一步實現在高危人群中的早期診斷、干預,以及為將來的基因治療奠定基礎。

原發性閉角型青光眼；遺傳易感性；單核苷酸多態性

青光眼是一組損害視神經及其通路而損害視覺功能的臨床綜合癥。如不及時采取有效的治療,可致視野全部喪失最終致盲。國內臨床通常將青光眼分為原發性、繼發性和先天性三大類。原發性青光眼依據前房角解剖結構的差異和發病機制的不同又可分為兩種類型：POAG和PACG。PACG患者有相似的特征性解剖結構,如前房淺、晶狀體增厚、窄房角、短眼軸,還常伴有高度遠視。當后房壓力增高時,虹膜在后房壓力下向前膨隆,導致小梁網被虹膜組織阻塞,房水流出受阻,繼而發生眼壓增高,最終導致視神經損害。遺傳因素在PACG的發病中起著重要作用。PACG的遺傳學方面尤其是關于其易感基因的研究是當下的研究熱點。現將關于PACG 相關致病基因的主要研究進展綜述如下。

1 COL11A1 ,PLEKHA7 ,PCMTD1,ST18

Vithana等［1］對來自不同國家的3771例PACG患者和18551例對照者,采用了GWAS的研究方法,發現與PACG相關的3個易感位點分別是PLEKHA7 基因的rs11024102、COL11A1基因的rs3753841及ST18基因和PCMTD1基因間的rs1015213。這項研究是PACG分子遺傳方面最重要的研究進展,這些可能的易感基因為探究青光眼的發病機制提供了新的思路。隨后,Chen等［2］在中國漢族人群中選取的12個多態性位點中,發現COL11A1基因中的rs1676486和rs12138977,PLEKHA7基因中的 rs216489 和rs11024102與PACG和原發性房角關閉的發病風險增加顯著相關。原發性房角關閉是PACG發病的危險因素之一。PLEKHA7、 COL11A1等與PACG發病機制的關系還有待更深入的研究。

2 熱休克蛋白70(HSP70)

一些研究者發現HSP70在APACG患者外周血中顯著升高,且與眼壓高低密切相關,認為HSP70的表達是在閉角型青光眼急性發作時機體對高眼壓刺激做出的反應［3］。Ayub等［4］在巴基斯坦人群中進行了HSP70及eNOS的基因多態性與原發性青光眼的相關性研究,結果發現HSP70中的SNP rs1043618與PACG相關。Shi等［5］發現中國漢族人群MFRP rs3814762 和 HSP70 rs1043618與原發性房角關閉有關,但是這種相關性在進行Bonferroni 校正后消失。HSP70與PACG發病的關系還需要在不同地域的人群中進行更多的研究。

3 內皮型一氧化氮合酶(eNOS)

eNOS基因是一種壓力調節性基因,在正常生理條件下,產生少量NO維持正常的生理作用,當NO的含量降低時可能會影響血液流動繼而引起神經退行性病變,如視神經病變。有研究發現［6］,在原發性青光眼患者視乳頭的血管中含有豐富的NO,表明青光眼視神經病變可能與eNOS的表達有關。Awadalla等［7］通過對尼泊爾人群和澳大利亞人群的CYP1B1、eNOS、NTF4基因多態性與PACG易感性的研究,發現eNOS rs3793342可能與PACG的發病機制有關。相關學者對88例中國PACG患者及120例對照者進行eNOS基因多態性位點的分析,5個分析位點均未發現與PACG有所關聯。也有研究者在巴基斯坦人群中亦發現eNOS的SNP與PACG相關聯［3］。

4 基質金屬蛋白酶(MMP)

MMP家族因其輔助因子中有金屬離子而得名。其與調節眼軸長度的發育有關［8］。Awadalla等［9］在澳大利亞人群中研究發現MMP-9的rs3918249和rs17576可能和PACG發病密切相關。相關學者報道了MMP-9的多態位點rs2664538 可能與原發性急性閉角型青光眼易感性有關。有學者發現MMP-9 rs3918254可能為中國PACG患者的易感位點,rs3918249、rs3787268、rs17577則可能與中國漢族人群PACG的發病不相關。因此,MMP-9基因與PACG之間究竟是否存在關聯以及關聯的強弱都需要后續研究。

5 MYOC、CYP1B1、 WDR36、OPA1等POAG相關基因與PACG

MYOC基因突變最初是在青少年開角型青光眼以及POAG患者中發現的,患者多伴有高眼壓,需手術治療,全球有3%～5%的POAG患者是由MYOC基因突變引起的。 Jin等［10］研究發現MYOC rs183532與中國漢族人群PACG發病風險增加相關。CYP1B1是POAG的候選基因之一。有學者發現CYP1B1基因在PACG患者中也存在突變,其與PACG的關聯有待于進一步研究。相關學者在中國343例PACG患者中發現 MYOC、WDR36、 OPAl基因突變發生率分別為0.8%、3.8%和1.5%,提示其與PACG可能存在相關性。有學者在印度人群中通過病例對照研究發現,MTHFR 基因的C677T 位點與POAG的發病相關,但是與PACG的易感性無明顯相關。

6 肝細胞生長因子(HGF)

眼部的HGF含量豐富,研究發現HGF的濃度可能和青光眼發病有關。Awadalla等［11］研究了106 例尼泊爾PACG患者和204例正常對照人群中的 HGF 多態性位點,通過分析發現了 rs5745718、rs12536657、rs12540393 及 rs17427817的4 個 HGF多態性位點與PACG的發病密切相關。來自中國的研究者通過研究發現在中國漢族人群中,HGF基因的rs5745718 和 rs17427817 與PACG的風險的減少有關［12］。

7 其他與PACG相關的致病基因

近來,有研究證明PRSS56的基因多態性與PACG的發病相關［13］,研究者們對189例PACG患者及262例正常對照和110例高度遠視患者進行了研究,發現PRSS56可能與PACG的發病有關,也有可能與高度遠視的發病相關。Nongpiur等［14］通過對4276例PACG患者和18801例對照組人群進行研究發現,ABCC5基因的rs1401999位點的基因多態性與PACG發病相關。Safari等［15］通過研究發現LTBP2與PACG的發病可能相關。

8 討論

由于許多青光眼發病隱匿且進展緩慢如慢性PACG患者常無明顯自覺癥狀,患者通常直到視力明顯下降及視野受損后才就診,使青光眼早期臨床診斷較為困難。目前有越來越多的與青光眼可能相關的基因被不斷發現并深入了解,為青光眼的早期診斷和治療提供了希望。目前對于POAG的遺傳學研究已經有了顯著成果,相關致病基因也不斷被發現及確定。目前PACG的遺傳學研究遠不及POAG 深入。不同種族、地域的人群研究結果也不盡相同。期待在未來會有更多的有關于PACG的不同種族、不同地域的分子遺傳學研究,早日實現用遺傳學的方法篩查和早期診斷青光眼這一目標。

［1］Vithana EN,Khor CC,Qiao C,et al.Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma.Nat Genet,2012,44(10):1142-1146.

［2］Chen Y,Chen X,Wang L,et al.Extended association study of PLEKHA7 and COL11A1 with primary angle closure glaucoma in a Han Chinese population.Invest Ophthalmol Vis Sci,2014,55(6):3797-3802.

［3］蘇穎丹,杜云,孫康,等.血漿熱休克蛋白70水平與原發性急性閉角型青光眼的相關性研究.中華眼科醫學雜志(電子版),2015,5(5):24-27.

［4］Ayub H,Khan MI,Micheal S,et al.Association of eNOS and HSP70 gene polymorphisms with glaucoma in Pakistani cohorts.Mol Vis,2010(16):18-25.

［5］Shi H,Zhu R,Hu N,et al.Association of frizzled-related protein (MFRP) and heat shock protein 70 (HSP70) single nucleotide polymorphisms with primary angle closure in a Han Chinese population: Jiangsu Eye Study.Mol Vis,2013,19(1):128-134.

［6］Lipton SA,Choi YB,Pan ZH,et al.A redox-based mechanism for the neuroprotective and neurodestructive effects of nitric oxide and related nitroso-compounds.Nature,1993,364(6438):626-632.

［7］Awadalla MS,Thapa SS,Hewitt AW,et al.Association of eNOS polymorphisms with primary angle-closure glaucoma.Invest Ophthalmol Vis Sci,2013,54(3):2108-2114.

［8］Siegwart JT Jr,Norton TT.Selective regulation of MMP and TIMP mRNA levels in tree shrew sclera duringminus lens compensation and recovery.Invest Ophthalmol Vis Sci,2005,46(10):3484-3492.

［9］Awadalla MS,Burdon KP,Kuot A,et al.Matrix metalloproteinase-9 genetic variation and primary angle closure glaucoma in a Caucasian population.Mol Vis,2011(17):1420-1424.

［10］Jin X,Wang DJ,Qu LH,et al.Haplotype analysis of association of the MYOC gene with primary angle-closure glaucoma in a Han Chinese population.Genet Test Mol Biomarkers,2015,19(1):3-8.

［11］Awadalla MS,Thapa SS,Burdon KP,et al.The association of hepatocyte growth factor (HGF) gene with primary angle closure glaucoma in the Nepalese population.Mol Vis,2011(17):2248-2254.

［12］Jiang Z,Liang K,Ding B,et al.Hepatocyte growth factor genetic variations and primary angle-closure glaucoma in the Han Chinese population.PLoS One,2013,8(4):e60950.

［13］Jiang D,Yang Z,Li S,et al.Evaluation of PRSS56 in Chinese subjects with high hyperopia or primary angle-closure glaucoma.Mol Vis,2013(19):2217-2226.

［14］Nongpiur ME,Khor CC,Jia H,et al.ABCC5,a gene that influences the anterior chamber depth,is associated with primary angleclosure glaucoma.PLoS Genet,2014,10(3):e1004089.

［15］Safari I,Akbarian S,Yazdani S,et al.A possible role for LTBP2 in the etiology of primary angle closure glaucoma.J Ophthalmic Vis Res,2015,10(2):123-129.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.11.201

2016-03-18］

241000 皖南醫學院附屬弋磯山醫院眼科