阿托伐他汀鈣對老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經功能的影響

趙雪艷

(河南大學淮河醫院神經內科，河南　開封　475000)

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阿托伐他汀鈣對老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經功能的影響

趙雪艷

(河南大學淮河醫院神經內科，河南開封475000)

摘要〔〕目的觀察阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者血清炎性因子及神經功能的影響。方法選擇急性腦梗死(ACI)患者120例隨機分為阿托伐他汀組和常規治療組各90例,常規治療組用常規治療方法(口服腸溶阿司匹林片等);阿托伐他汀組在常規治療的基礎上加阿托伐他汀鈣口服。兩組均連續治療2 w。觀察兩組治療前后患者血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及血液流變學等指標的變化和臨床療效(神經功能和日常生活能力的變化)。結果治療1 w、2 w后阿托伐他汀組NIHSS評分明顯低于常規治療組，巴特爾日常生活能力指數(BI)評分明顯高于常規治療組，CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血低切黏度和纖維蛋白原水平及阻力指數(RI)明顯低于常規治療組，收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、血流速度(Vm)、血管搏動指數(PI)顯著高于常規治療組，阿托伐他汀鈣降低了腦梗死的復發率(P<0.05)。結論阿托伐他汀鈣具有抗炎作用，能有效調整血脂代謝，改善ACI患者大腦血流供應，促進患者神經功能及日常生活能力的恢復。

關鍵詞〔〕腦梗死;阿托伐他汀鈣;神經功能缺損;C反應蛋白；白細胞介素-6；腫瘤壞死因子-α

第一作者：趙雪艷(1975-)，女，碩士，副主任醫師，主要從事腦血管病、神經免疫神經內科研究。

隨著人口的老齡化，急性腦梗死(ACI)發病率呈逐年增高趨勢，因其致殘、致死率高，已成為危害老年人身體健康和生命的主要疾病之一。改善ACI預后最重要的方法就是及早地進行腦組織保護，而目前多數針對ACI病理生理改變各環節的腦保護劑因各種原因難以在臨床應用。動物實驗發現，他汀類藥物除了調脂功能外，存在血管、神經保護作用，但是在ACI患者中應用是否能改善預后仍無定論〔1〕。本文主要研究阿托伐他汀鈣對ACI患者炎性損傷及神經功能的作用。

1資料與方法

1.1一般資料收集2011年1月至2012年2月期間我院神經內科住院的180例ACI老年患者，所有患者均經頭顱CT或MRI證實，診斷符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂通過的診斷標準〔2〕。所有患者均為首次發病，發病時間小于48 h，排除標準：腦、蛛網膜下腔出血者；精神障礙性疾病或意識喪失者；嚴重感染者；患腦腫瘤者；嚴重肝腎功能不全者；他汀類藥物過敏者。按入院順序隨機分成兩組，阿托伐他汀組和常規治療組各90例，另選同時期在我院體檢的同齡正常人30例設為對照組。阿托伐他汀組男56例，女34例，年齡60～78歲，病程8～48 h；常規治療組男52例，女38例，年齡60～80歲，病程7～48 h；對照組男16例，女14例，年齡60～82歲。3組性別、年齡等資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，阿托伐他汀組和常規治療組在發病時間、發病部位和梗死體積等資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者入院后按病情給予相同的治療，積極降低顱內壓預防腦疝、抑酸預防消化道潰瘍等并發癥的發生，伴有高血壓、高血糖患者均予以降壓、穩定血糖治療。阿托伐他汀組患者在基礎治療上口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，商品名立普妥)20 mg/d和阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司，拜阿司匹林)100 mg/d，常規治療組患者僅口服阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司，拜阿司匹林)100 mg/d，療程均為24 w。

1.2.2觀察指標對照組在體檢時采一次血，兩治療組分別在治療前、治療后1 w和治療后2 w空腹靜臥抽取靜脈血10 ml，取5 ml檢測血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，另5 ml采用錐板式血液流變學檢查儀檢測全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平。于同時期采用彩色顱多普勒超聲診斷儀經雙側顳窗檢測雙側大腦中動脈的血流動力學指標〔包括收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)、血流速度(Vm)、血管搏動指數(PI)、阻力指數(RI)〕并比較。

1.2.3療效評定所有入選患者均在治療前由同一神經內科醫師按照美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)及巴特爾日常生活能力指數(BI)的標準認真檢查完成功能評定，同時隨訪并評定患者1 w及2 w后上述指標。統計1年內的腦梗死復發病例。

1.3統計學方法采用SPSS17.0統計軟件進行配對t檢驗、方差分析、秩和檢驗及χ2檢驗。

2結果

2.1治療前后和隨訪各個時間段的血清指標比較兩治療組在治療前CRP、IL-6、TNF-α、全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均明顯高于對照組(P<0.05)，隨著治療時間的延長，兩治療組CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血高切黏度、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均有不同程度的下降。阿托伐他汀組在治療1w后CRP、IL-6、TNF-α、LDL-C、全血低切黏度和纖維蛋白原水平均明顯低于常規治療組(P<0.05)，在治療2w后兩治療組上述指標差異更大(P<0.05)，見表1。

2.2治療前后大腦中動脈血流比較兩治療組在治療前PSV、EDV、Vm、PI均明顯低于對照組，兩治療組的RI均明顯高于對照組(P<0.05)，治療前兩治療組腦中動脈血流指標無明顯差異(P>0.05)。兩治療組PSV、EDV、Vm、PI均有不同程度的提高，RI則有不同程度的下降，阿托伐他汀組在治療1w后PSV、EDV、Vm、血管PI提高程度明顯高于常規治療組，RI則明顯低于常規治療組(P<0.05)，在治療2w后2組上述指標差異仍有統計學意義(P<0.05)，見表2。

組別nCRP(mg/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)LDL-C(mmol/L)全血比黏度(mPa·s)高切低切纖維蛋白原(g/L)阿托伐他汀組90治療前79.8±9.92)8.6±2.72)35.2±8.52)2.9±0.46.9±1.22)14.6±3.32)4.5±1.72)治療后1w34.2±7.81)7.7±2.41)25.8±7.91)2.7±0.41)6.4±1.213.5±2.91)4.0±1.51)治療后2w8.8±5.61)6.7±1.91)18.7±6.61)2.3±0.31)5.8±1.111.4±2.51)3.4±1.21)常規治療組90治療前80.7±10.42)8.7±2.835.1±8.72.9±0.56.9±1.32)14.5±3.32)4.4±1.62)治療后1w45.8±9.58.4±2.732.6±7.42.9±0.56.6±1.414.2±3.44.3±1.6治療后2w13.2±8.78.3±2.731.9±7.32.8±0.56.0±1.313.6±3.24.1±1.4對照組304.8±2.46.2±1.620.4±5.52.8±0.55.9±0.88.7±1.22.9±0.8

與同時間常規治療組比較：1)P<0.05，與對照組比較：2)P<0.05，下表同

組別nPSV(cm/s)EDV(cm/s)Vm(cm/s)PIRI阿托伐他汀組90治療前70.0±6.32)29.5±5.62)44.6±7.22)0.7±0.32)0.8±0.22)治療后1w78.8±7.21)34.5±5.81)54.6±7.91)0.9±0.31)0.5±0.21)治療后2w83.6±7.61)38.0±5.51)57.8±7.81)1.0±0.21)0.4±0.11)常規治療組90治療前69.1±6.22)29.6±5.42)44.7±7.32)0.7±0.22)0.8±0.12)治療后1w74.3±6.830.9±5.347.3±7.40.8±0.20.7±0.2治療后2w78.7±7.132.8±5.449.2±7.60.9±0.20.6±0.2對照組3085.6±8.240.8±7.858.9±9.31.0±0.20.5±0.1

2.3治療前后兩治療組患者神經功能缺損比較兩組患者治療前NIHSS和BI評分差異無統計學意義(P>0.05)，治療后1 w、2 w兩組患者NIHSS評分均明顯減少，BI評分均明顯升高(P<0.05)，阿托伐他汀組與常規治療組比較，NIHSS和BI評分差異有顯著性差異(P<0.05)，見表3。

2.4阿托伐他汀安全性觀察與1年內腦梗死復發比較隨訪過程中，阿托伐他汀組患者均未見不良反應，認為阿托伐他汀藥物安全性好。通過1年隨訪阿托伐他汀組失訪2例，因為腦梗死復發再住院8例，常規治療組失訪4例，因為腦梗死復發再住院23例，阿托伐他汀組患者復發率明顯低于常規治療組(χ2=9.257,P=0.002)。

組別NIHSS評分BI評分阿托伐他汀組治療前14.8±5.656.7±7.7治療后1w10.2±4.51)2)68.9±5.21)2)治療后2w7.7±5.21)2)79.6±7.81)2)常規治療組治療前14.6±5.856.5±7.6治療后1w13.8±5.62)62.4±4.42)治療后2w12.4±5.52)73.0±6.22)

3討論

ACI發病的發病機制與動脈管腔狹窄和急性血栓閉塞動脈管腔有關，進而導致急性腦組織供血不足，雖然認為其疾病變化過程較為復雜，但大致分為缺血早期腦組織細胞的壞死和遲發性神經元死亡。以往認為該病的發生與多種因素有相關性，近年的研究結果表明炎癥反應、血脂代謝異常及血流動力學改變關系密切〔3〕。

在ACI缺血早期腦組織細胞的壞死的炎癥反應期炎癥反應與ACI后的繼發性腦損害密切相關，炎癥反應牽涉多種免疫細胞及免疫因子，其中CRP已成為臨床常規的檢測指標，CRP作為一種敏感的炎癥和組織損傷標記物，在正常人體中呈低表達，它的高表達通常意味著炎癥反應加重〔4〕。本研究發現CRP在ACI患者中表達明顯升高，但隨著治療時間的延長，CRP表達水平逐漸降低，在加用阿托伐他汀藥物的患者血清中CRP下降速度明顯增加。與相關研究一致，認為CRP水平與ACI嚴重程度和預后呈正相關〔5〕。有研究認為CRP是ACI的獨立危險因素，且在對阿托伐他汀的深入研究發現，阿托伐他汀不僅僅有降脂、穩定斑塊的作用，還具有減輕炎癥、改善血管內皮功能的作用，與CRP導致的血管內膜損傷和誘導炎癥因子等作用相拮抗，因此阿托伐他汀在治療ACI患者過程中起到了保護因素的作用〔6〕。本研究在對患者進行隨訪中也發現經過長期口服阿托伐他汀藥物后再發腦梗死的明顯降低。研究認為他汀類藥物應用在對ACI的一級或二級預防上具有顯著降低腦卒中事件發生率的作用，與本研究結果一致〔7〕。

在動脈粥樣硬化的發病機制研究中發現其發病原因不僅僅與脂質代謝有關，還與大量炎癥因子參與有關，因此認為單一降脂遠未能有效緩解脂質代謝所帶來的心肌梗死甚至是心衰等嚴重威脅患者生命的疾病。在目前治療降脂藥物中，發現他汀類藥物具有降脂、抗炎、改善血管內皮功能、穩定冠脈斑塊等作用，能極大的使患者受益，提高預后。本研究通過對IL-6、TNF-α的檢測發現IL-6、TNF-α在治療后有不同程度的下降，阿托伐他汀組和常規治療組降低程度不一致，而且隨著治療時間的延長，上述指標差異更大，符合相關研究。雖然目前沒有明確的解釋他汀類藥物的抗炎效果，但越來越多的證據顯示汀類藥物的通過降低炎癥相關因子等相關分子的表達進而達到降低患者斑塊積分，對抗血管負性重構，進而達到降低MACCE的發生率的作用。在動脈粥樣硬化的發病機制研究中發現LDL-C是其發生和發展的主要危險因子，主要原因就是認為過多的LDL-C是損傷血管內皮細胞、引發動脈粥樣硬化的生物學效應〔8〕。本研究發現在加用阿托伐他汀藥物的患者血清中LDL-C下降速度明顯增加。這符合其降低血清膽固醇、LDL等調脂作用，阿托伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑，故通過抑制HMG-CoA還原酶限制膽固醇的合成。有研究指出在血脂水平正常的腦梗死患者中應用阿托伐他汀仍具有不依賴調整血脂代謝的神經保護作用，可能與其改善血管內皮功能、穩定粥樣斑塊等作用相關〔9〕。

ACI是由于血栓使管腔狹窄甚至閉塞引起，因此積極糾正腦供血不足則能盡可能的改善神經功能的恢復。本研究發現阿托伐他汀能通過提高PSV、EDV、Vm、血管PI和降低RI，從而改善腦血流狀態。有研究通過分析ACI患者血清炎性因子及血流動力學指標相關性發現存在明顯炎癥反應的患者血流速度減小，外周阻力增大〔10〕。該研究也從另一方面證實阿托伐他汀可能通過降低急性腦梗死患者炎性反應，抑制血栓形成，進而達到改善腦供血不足的目的。還有研究認為阿托伐他汀能刺激血管內皮祖細胞的增生，進而促進腦血管的增生，加速改善腦供血不足，促進神經功能恢復的作用〔11〕。

本研究認為加用阿托伐他汀藥物對ACI患者神經功能及日常生活能力起到積極的作用。符合相關他汀類藥物研究，認為其在腦梗死患者中起到神經保護和提高患者生活質量的作用。但是這一作用仍未引起廣泛的重視。在國外關于他汀類藥物的meta分析顯示他汀類藥物對腦梗死具有神經保護作用，并降低腦血管事件的發生率，為阿托伐他汀盡早在急性腦梗死患者中應用提供了臨床依據〔12〕。

綜上所述，阿托伐他汀通過干預老年ACI患者血清中CRP、LDL-C水平的表達，達到神經保護，減輕腦損害的目的，改善日常生活質量。因此,對老年ACI患者應盡早應用阿托伐他汀藥物，以提高患者預后水平。

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〔2014-05-06修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

中圖分類號〔〕R743〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6788-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.063