節拍治療維持與單藥化療維持治療老年晚期惡性腫瘤的療效及安全性

李曉琴　李進章　王麗娟　姬發祥　李　欣　魏文娥

(青海大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，青海　西寧　810001)

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節拍治療維持與單藥化療維持治療老年晚期惡性腫瘤的療效及安全性

李曉琴李進章王麗娟姬發祥李欣魏文娥

(青海大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，青海西寧810001)

摘要〔〕目的比較節拍治療維持與單藥化療維持治療老年晚期惡性腫瘤的療效及安全性的差異。方法觀察組：經病理證實的老年晚期惡性腫瘤患者41例，接受4～6個療程化療達到最大腫瘤控制效應后予以口服節拍化療藥物維持治療，連服3 w，休息1 w，作為1周期，至少連續服用2周期(2個月)。對照組：經病理證實的老年晚期惡性腫瘤患者38例，接受4～6個療程化療達到最大腫瘤控制效應后予以單藥化療維持治療。根據RECIST標準評價療效、WHO的毒性分級標準評價藥物的不良反應；分別觀察疾病進展時間(TTP)、生活質量(QOL)變化情況。結果觀察組：41例患者中CR 4例、PR 2例、SD 30例、PD 5例，有效率為14.6%，疾病控制87.8%。TTP為6.2個月，QOL改善穩定率為87.8%。對照組：38例患者中CR 2例、PR 3例、SD 26例、PD7例，有效率為13.2%，疾病控制81.6%；TTP為5.6個月，QOL改善率68.4%。兩組有效率、疾病控制率、TTP的差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者生活質量提升率、總改善率均明顯高于對照組患者，降低率明顯低于對照組患者(均P<0.05)。觀察組Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級各不良反應發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。結論節拍化療用于維持治療晚期惡性腫瘤的療效與單藥化療的療效相當，且不良反應輕微，老年患者耐受性好，具有更高效價比。

關鍵詞〔〕晚期惡性腫瘤；節拍化療維持；單藥化療維持

第一作者：李曉琴(1971-)，女，副主任醫師，主要從事惡性腫瘤的內科化療及分子靶向治療研究。

維持治療是為了延長晚期腫瘤患者生存期并保存或提高其生活質量而提出的治療觀點，目前已有多項臨床試驗證實標準一線化療結束疾病獲得控制后，繼續給予維持治療可以顯著延長患者的無疾病進展生存期，部分藥物可以顯著延長總生存〔1〕。從早期的臨床研究和目前正在進行的臨床試驗來看，節拍化療可以延長生存期，提高生活質量，尤其針對一些難治性、復發性的惡性腫瘤〔2〕。我科對老年晚期腫瘤患者分別采取節拍化療維持治療與單藥化療維持治療進行對比，取得了初步結果。

1資料與方法

1.1一般資料觀察組2012年4月～2014年4月在我科治療的老年晚期腫瘤患者41例，男24例，女17例，年齡在60～83歲，中位年齡73.7歲;胃癌9例、胰腺癌1例、原始神經外胚層腫瘤1例、腸癌3例、肺癌11例、乳腺癌6例、惡性黑色素瘤1例、原發性肝癌1例、舌癌1例，非霍奇金淋巴瘤5例，原發灶不明1例，橫紋肌肉瘤1例.對照組38例晚期腫瘤患者(其中胃癌7例、食道癌2例、胰腺癌1例、腸癌4例、乳腺癌8例、宮頸癌1例、肺癌10例、前列腺癌1例、卵巢癌3例，膽囊癌1例；男21例，女17例；年齡60～81歲，平均年齡71.4歲。所有病例全部經病理學檢查證實為晚期惡性腫瘤。患者的KPS評分≥60分；全部具有可用CT或MRI測量的客觀病灶；血常規及肝腎功能、心臟功能基本正常；預計生成時間≥3個月。

1.2治療方法觀察組：一線或者二線化療后取得CR(0)/PR(14)/SD(27)的患者41例予以口服節拍化療藥物維持治療，基本藥物為：復方環磷酰胺1片/次、1次/d；塞來昔布200 mg/次，2次/d；消化道腫瘤、惡性黑色素瘤、舌癌選擇希羅達500 mg/次，2次/日；或卡莫氟200 mg/次，2次/d；或替吉奧20 mg/次，2次/d；組成三藥聯合方案、原始神經外胚層腫瘤及肺癌與足葉乙甙50 mg/次/d；組成三藥聯合方案；乳腺癌與甲氨蝶呤2.5 mg/次，1次/d；希羅達500 mg/次，2次/d；組成四藥聯合方案；非霍奇金淋巴瘤與足葉已甙50 mg/次/d、潑尼松5 mg/次，1次/d，組成四藥聯合方案，連續口服21 d，休息7 d，28 d為1個周期，連續使用2周期后(2個月)，每2個月復查一次，評價療效，穩定及有效患者繼續使用至不能耐受或病情進展。對照組：一線或者二線化療后取得CR(2)/PR(12)/SD(24)的患者38例，予以單藥化療維持治療。其中胃癌、食道癌、腸癌、乳腺癌4例采用希羅達維持，希羅達2 000 mg/m2，d1～d14;胰腺癌、膽囊癌(吉西他濱維持，吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8)、乳腺癌4例(多西他賽2例，多西他賽75 mg/m2，d1，替吉奧1例，替吉奧100 mg/d，d1～d14、吉西他濱1例、吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8)宮頸癌(紫杉醇維持，紫杉醇175 mg/m2d1)、肺癌(培美曲塞二鈉維持6例，培美曲塞二鈉500 mg/m2d1、多西他賽維持1例,多西他賽75 mg/m2，d1、吉西他濱維持1例，吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8，、替吉奧維持1例,替吉奧100 mg/d，d1～d14、紫杉醇維持1例，紫杉醇175 mg/m2d1)前列腺癌(多西他賽維持,多西他賽75 mg/m2，d1，)卵巢癌(紫杉醇維持1例，紫杉醇175 mg/m2d1，吉西他濱維持1例吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8，、希羅達維持1例，希羅達2 000 mg/m2，d1～d14)，每2個月復查一次，評價療效，穩定及有效患者繼續使用直至病情進展。

1.3評價標準客觀療效按照RECIST標準觀察評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。有效率=CR+PR,疾病控制率=CR+PR+SD；毒性反應按WHO抗癌藥物毒副反應評價標準進行評價，分為0～4級。生活質量(QOL)的評價，參考KPS評分變化情況，KPS增加≥10分為QOL提升，變化<10分為QOL穩定，減少>10分為QOL降低；將提升和穩定例數之和計算總改善率。

1.4統計學分析采用SPSS19.0軟件行χ2檢驗。

2結果

2.1兩組患者療效和疾病控制率比較觀察組和對照組治療有效率、疾病控制率之間差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1兩組患者療效和疾病控制率比較〔n(%)〕

組別nCRPRSDPDCR+PRCR+PR+SD觀察組414(9.76)2(4.87)30(73.17)5(12,20)6(14.63)36(87.80)對照組382(5.26)3(7.89)26(68.42)7(18.42)5(13.16)31(81.57)

2.2兩組患者疾病進展時間比較觀察組患者疾病進展時間(TTP)為(6.2±2.7)個月；對照組患者TTP為(5.6±2.1)個月，兩組患者疾病控制時間之間差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3兩組患者生活質量比較觀察組患者生活質量提升率(39.02%)、總改善率(87.80%)均明顯高于對照組(21.05%、68.42%)，降低率(12.20%)明顯低于對照組(31.58%)(P<0.05)。

2.4兩組患者不良反應情況觀察組Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級各不良反應發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2兩組患者不良反應比較〔n(%)〕

指標觀察組(n=41)Ⅰ～Ⅱ級Ⅲ～Ⅳ級對照組(n=38)Ⅰ～Ⅱ級Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少4(9.76)1)0(0.00)1)18(47.36)5(13.15)血紅蛋白下降3(7.31)1)0(0.00)1)12(31.57)2(5.26)血小板減少1(2.43)1)0(0.00)1)6(15.78)4(10.52)肝功能損傷6(14.63)1)0(0.00)1)13(34.20)1(2.63)惡性、嘔吐2(4.87)1)0(0.00)1)18(47.36)2(5.26)腹瀉0(0.00)1)0(0.00)1)6(15.78)2(5.26)外周神經毒性0(0.00)1)0(0.00)1)8(21.05)2(5.26)手足綜合征0(0.00)1)0(0.00)1)8(21.05)1(2.63)口腔黏膜炎1(2.43)1)0(0.00)1)9(23.68)1(2.63)

與對照組比較：1)P<0.05

3討論

腫瘤一旦轉移就不可能治愈，在有效治療后停止，疾病大多很快進展；維持治療觀點者提出是為盡可能延長晚期腫瘤患者生存期并提高其生存質量，其主要目的是延緩疾病進展、預防癥狀惡化、維持體能狀態以使患者能接受更多的治療，并最終延長總生存期。維持藥物選擇應遵循毒副作用盡可能小的藥物，且應考慮經濟負擔低、效價比高、操作方便的原則。

2000年Folkman實驗室學者Browder等〔3〕在動物實驗中首次發現，常規用于腫瘤的化療藥物，在較低劑量和較高頻率給藥的模式下，可促進腫瘤組織中的血管內皮細胞凋亡，即使腫瘤細胞已經對該化療藥物耐藥，也可達到使腫瘤消失的目的。此后，多倫多大學學者Kerbel等〔4〕提出了節拍化療概念，即采用小劑量化療藥物(通常為常規劑量的1/10-1/3)較頻繁地給藥。節拍化療的實質就是抗腫瘤血管生成；它顛覆了傳統化療理論基礎，更符合分子靶向治療的原理。它具有對腫瘤間質細胞有作用，也對腫瘤細胞有影響；可增強抗腫瘤血管生成和促凋亡活性；很少產生獲得性抗藥性；很少的副作用和毒性；可長期給藥；節省費用，患者治療的順應性高等優勢〔4〕。節拍化療的機制一般認為通過兩種途徑抑制新生血管內皮細胞的生長或誘導其凋亡：一條是對敏感的活化內皮細胞和循環內皮祖細胞產生直接細胞毒作用，另一條是通過誘導內源性血管生成抑制因子等的表達增加，以高度特異性的方式對內皮細胞產生抑制增殖和促進凋亡的作用〔5〕。

長時間化療藥物最大耐受劑量的維持治療，使得化療的毒副反應在體內蓄積，降低了患者的生活質量。靶向藥物維持治療的療效可靠，但費用昂貴。本研究結果，說明節拍化療具有穩效、低毒、效價比高、口服給藥、操作方便、可明顯縮短住院日的優勢，即達到了推遲腫瘤進展時間并延長患者生存期、提高其生存質量、長期帶瘤生存的目的，又經濟實惠，值得開展進一步大樣本隨機研究。

參考文獻4

1Chibaudel B ，Maindrault-Goebel F，LIedo G，etal.Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer〔J〕?J Clin Oncol，2009；27：5727-33.

2丁江華，龔升平.卡培他濱聯合多西紫杉醇節拍化療治療轉移性乳腺癌臨床研究〔J〕.安徽醫藥，2009；13(11)：1393-4.

3Browder T,Butterfield CE,Kraling BM,etal.Antiangiogenicscheduling of chemotherapy improves eficacy against experimental drug-resistant cancer〔J〕.Cancer Res，2000；60：1878-86.

4Kerbel RS，Klement G，Pritchard KL，etal.Continuous lowdoseanti-angiogenic metronomic chemotherapy： from the research laboratory into the oncology clinic〔J〕.Ann Oncol，2002；13(1)：12-5.

5Kerbel RS，Improving conventional or low dose metronomic chemotherapy with targeted antiangiogenic drugs〔J〕.Cancer Res Treat，2007；39(4)：150-9.

〔2015-09-09修回〕

(編輯曲莉)

中圖分類號〔〕R73〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6826-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.082