替格瑞洛對中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者直接冠狀動脈介入的有效性及安全性

劉大一　王智昊　潘震華　李　穎

(大慶油田總醫院心內科，黑龍江　大慶　163001)

?

·臨床研究·

替格瑞洛對中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者直接冠狀動脈介入的有效性及安全性

劉大一王智昊1潘震華李穎

(大慶油田總醫院心內科，黑龍江大慶163001)

〔摘要〕目的探討替格瑞洛對中高危老年非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者直接冠狀動脈介入治療(PCI)的有效性和安全性。方法中高危老年NSTE-ACS行直接PCI的患者，分別應用替格瑞洛或氯吡格雷預防心血管血栓事件。觀察兩組30 d心血管事件及出血等不良反應情況。結果替格瑞洛組的主要終點事件發生率顯著低于氯吡格雷組。替格瑞洛組血管原因死亡率、再發心肌梗死發生率、復發嚴重心肌缺血發生率、腦卒中、冠脈支架血栓形成發生率顯著低于氯吡格雷組,兩組的主要出血發生率無差異。結論中高危老年NSTE-ACS行直接PCI患者中，與氯吡格雷比，替格瑞洛可顯著降低30 d內血管原因死亡率、心肌梗死或腦卒中發生率，同時不增加總體主要出血發生率。

〔關鍵詞〕替格瑞洛；急性ST段抬高型心肌梗死；直接冠狀動脈介入

1吉林大學第一醫院老年病科

第一作者：劉大一(1980-)，男，主治醫師，碩士，主要從事老年心血管疾病研究。

經皮冠狀動脈介入(PCI)目前已成為急性冠脈綜合征(ACS)的主要治療方法。血栓相關缺血事件是非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者介入治療后常見的不良事件〔1〕。對于ACS患者，圍術期快速強化抗血小板聚集治療十分重要。替格瑞洛是一種新型抗血小板聚集藥物，是不需代謝活化直接作用的口服ADP受體P2Y12拮抗劑，較氯吡格雷更快、更強和更穩定抑制P2Y12受體作用〔1〕。本文觀察替格瑞洛對中高危老年NSTE-ACS患者行直接PCI治療的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年5月至2014年5月大慶油田總醫院心血管病中心收治的中高危老年NSTE-ACS患者且同意行急診PCI者260例。中高危NSTE-ACS：指入院前48 h內發作心絞痛，且伴以下任何一項者：心電圖新的ST段壓低或一過性抬高≥1 mm或T波倒置≥3 mm；肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平>正常值上限2倍或肌鈣蛋白I水平>正常值上限：TIMI危險評分≥3分〔2〕。排除標準：任何使用拜阿司匹林片及有氯吡格雷禁忌證，嚴重竇性心動過緩(心率<45次/min)、Ⅱ度Ⅱ型以上房室傳導阻滯、支氣管哮喘或慢性阻塞性肺病急性發作期、腎衰竭、心源性休克、惡性腫瘤、目前應用抗凝藥物治療的患者。

1.2給藥方法及分組患者被隨機分配接受替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司)或氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司)治療，兩組患者年齡、女性、入院時體重指數(BMI)、心率、心血管危險因素、陳舊性心肌梗死、急性前壁心肌梗死、急性下壁心肌梗死、進入研究時肌鈣蛋白I測定陽性、Killip分級>2等項目均無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1　兩組患者入院時基線資料比較±s,n=130)

替格瑞洛組先接受負荷劑量180 mg，隨后的劑量為90 mg，2次/d。氯吡格雷組使用600 mg負荷劑量，隨后使用75 mg，1次/d維持劑量。所有患者都使用阿司匹林100 mg，1次/d，對于院外未使用過阿司匹林的患者，給予阿司匹林300 mg負荷劑量。患者負荷劑量藥物后在知情同意下即刻行冠狀動脈造影及冠狀動脈介入治療。所有患者均密切隨訪1個月。

1.3觀察指標觀察兩組30 d主要終點事件(血管原因死亡、心肌梗死或腦卒中)及次要終點事件(復發嚴重心肌缺血、冠脈支架血栓)及術后30 d主要出血事件和不良反應發生情況(呼吸困難、竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯、需置入心臟永久起搏器、惡性室性心律失常)。不良事件中主要出血定義：致命性顱內出血，血紅蛋白下降≥30 g/L或輸血≥2 U，需要升壓藥物或手術治療的低血壓；伴心臟壓塞的心包內出血；低血容量性休克。

1.4統計學方法應用SPPSS13.0軟件行單因素方差分析及Pearsonχ2檢驗。

2結果

2.1住院期間兩組治療方案情況比較替格瑞洛組與氯吡格雷組在住院期間抗血栓藥物(阿司匹林、普通肝素、低分子量肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑)及住院期間其他藥物〔β阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、他汀類調脂藥物、質子泵抑制劑〕使用均無統計學差異(P均>0.05)。兩組從接受第一劑研究藥物到行PCI時間、在研究期間實施的有創操作均無統計學差異(P均>0.05)。見表2。

2.2兩組患者1個月內終點事件及不良反應情況比較表3可見，替格瑞洛組患者的主要終點事件發生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)。替格瑞洛組血管原因死亡率、心肌梗死發生率、復發嚴重心肌缺血發生率顯著低于氯吡格雷組(P<0.05)；兩組間的腦卒中發生率無顯著差異(P>0.05)；替格瑞洛組支架血栓形成發生率低于氯吡格雷組(P<0.05)。主要出血發生率兩組無顯著性差異(P=0.34)。上消化道出血替格瑞洛組高于氯吡格雷組(P<0.05)，但所有替格瑞洛組上消化道出血均為非致死性的，而氯吡格雷組2例因上消化道大出血死亡。危及生命或需要輸注紅細胞的出血發生率替格瑞洛組低于氯吡格雷組(P=0.016)。替格瑞洛組呼吸困難發生率高于氯吡格雷組(P=0.038)。兩組竇性心動過緩、高度房室傳導阻滯發生率無統計學差異(P>0.05)。

表2　兩組患者住院期間的治療情況對比〔n(%),n=130〕

表3　兩組患者1個月內終點事件及不良反應比較〔n(%)〕

3討論

氯吡格雷起效慢，療效中等，且部分人存在氯吡格雷抵抗或低反應〔3〕，而普拉格雷在抗血小板作用療效增強的同時致死性出血風險高〔4〕。負荷劑量替格瑞洛180 mg口服，可于90 min達到血藥濃度峰值〔5〕，比氯吡格雷起效快，具有更顯著的抗血小板聚集作用。PLATO〔6〕研究表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能更顯著降低有或無ST段抬高的ACS患者血管原因死亡率、心肌梗死或腦卒中發生率，同時不增加總體主要出血發生率。本研究與PLATO研究結果一致。分析原因與以下因素有關：(1)替格瑞洛起效快，尤其對于中高危NSTE-ACS患者，可更快達到有效抗血小板聚集作用，防止冠脈支架內血栓、無復流、慢血流。對于急診PCI患者，由于PCI手術時間較短且PCI后停用了肝素，若術前服用的抗血小板聚集藥物不能及時起效，會形成PCI術后抗栓的空白窗口期，使PCI術后發生冠脈支架內血栓的風險增加。而替格瑞洛恰有抗血小板聚集起效快的優勢，ONSET/OFFSET研究〔5,7〕對比了替格瑞洛與氯吡格雷的血小板抑制作用的起效與失效特點，結果顯示服用替格瑞洛后30 min，血小板聚集抑制率(IPA)顯著高于氯吡格雷(41%vs8%)，與600 mg氯吡格雷服藥后2 h的IPA相當，盡管其入選對象為穩定性心絞痛患者，但結論表明替格瑞洛較氯吡格雷快速達到有效抗血小板聚集作用。(2)替格瑞洛無抗血小板聚集抵抗。CREST研究〔8〕中發現，發生冠脈支架急性血栓的患者其血小板聚集反應性高，表明血小板高聚集反應性是支架血栓的危險因素，除氯吡格雷起效時間長外，氯吡格雷需肝臟CY92C19介導，而CY92C19基因多態性導致氯吡格雷轉化為活性產物的速度呈現多變性〔9〕，從而導致氯吡格雷抵抗或低反應，這恰是形成PCI術后血小板聚集反應高甚至發生冠脈支架血栓的重要原因。RESPND研究〔10〕證實，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗，可有效降低冠脈支架血栓事件。

替格瑞洛的抗血小板聚集作用是可逆的，其抗血小板作用的消退比不可逆P2Y12抑制劑噻吩吡啶類藥物快〔11〕，這對于嚴重出血事件或需急診冠狀動脈搭橋患者，停用替格瑞洛后血小板可較快恢復聚集功能，臨床可控性強。另外，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組呼吸困難多見，與替格瑞洛是腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用，導致呼吸系統不良應激及支氣管收縮有關。在大面積前壁心肌梗死合并心功能不全肺循環淤血患者，若呼吸困難無法區分原因，建議替格瑞洛換用氯吡格雷。

本研究為隨機分組，客觀性相對強，盡管樣本量較少、隨訪時間短，但使用替格瑞洛治療中高危老年NSTE-ACS直接PCI患者已顯現出抗血小板聚集作用的優勢，可顯著降低PCI術后1個月血管原因死亡率、心肌梗死和腦卒中發生率，同時不增加總體主要出血發生率，故認為替格瑞洛在STEMI直接PCI患者抗血小板聚集治療中可取代氯吡格雷。

4參考文獻

1張優，高傳玉，朱中玉,等.中高危非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者成功介入治療后即刻應用替羅非班的療效和安全性〔J〕.中華心血管病雜志,2013;41(9):731-5.

2Antman EM,Cohen M,Bernink PJ,etal.The TIMI risk score for unstable angina/non-ST elevation MI:a method for prognostication and therapeutic decision making〔J〕.JAMA,2000;284(7):835-42.

3Simon T，Verstuyft C，Mary-Krause M，etal.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events〔J〕.N Engl J Med，2009;360(4):363-75.

4Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,etal.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med,2007；357(20):2001-15.

5Storey RF,Bliden KP,Patil SB,etal.Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor,clopidogrel,or placebo in the ONSET/OFFSET study〔J〕.J Am Coll Cardiol,2010;56(3):185-93.

6Wallentin L,Becker RC,Budaj A,etal.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes〔J〕.N Engl J Med,2009;361(11):1045-57.

7Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,etal.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease the ONSET/OFFSET study〔J〕.Circulation,2009;120(25):2577-85.

8Brott TG,Hobson RW,Howard G,etal.Stenting versus endarterectomy for treatment of carotid-artery stenosis〔J〕.New England J Med,2010;363(1):11-23.

9Mega JL,Hochholzer W,Frelinger AL 3 rd,etal.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease〔J〕.JAMA,2011;306(20):2221-8.

10Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,etal.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study〔J〕.Circulation,2010;121(10):1188-99.

11Storey RF,Becker RC,Harrington RA,etal.Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the platelet inhibition and patient outcomes〔PLATO〕pulmonary function substudy)〔J〕.Am J Cardiol,2011;108(11):1526-42.

〔2015-01-13修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：王智昊 (1980-)，女，博士，主治醫師，主要從事老年心血管疾病研究。

基金項目：國家重點科室老年病科專項基金(2014年)

〔中圖分類號〕R473

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6367-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.023