老年急性心肌梗死患者直接冠狀動脈介入治療同時給予高劑量替羅非班的安全性及療效

陳　策　彭建軍

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院干部醫療科，北京　100038)

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老年急性心肌梗死患者直接冠狀動脈介入治療同時給予高劑量替羅非班的安全性及療效

陳策彭建軍

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院干部醫療科，北京100038)

〔摘要〕目的探討老年急性ST段抬高性心肌梗死(ASTEMI)患者直接經皮冠狀動脈介入治療同時給予高劑量國產血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的安全性及療效。方法將2010年1月至2011年5月期間北京世紀壇醫院接受直接經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)并替羅非班治療的64例年齡在65～75歲老年ASTEMI患者按照數字隨機分組法分為高劑量組(高劑量替羅非班34例，術中給予負荷劑量20 μg/kg，繼之0.225 μg·kg-1·min-1靜脈維持，維持時間為24～36 h)和常規劑量組(常規劑量替羅非班30例，術中給予靜脈推注10 μg/kg，繼之0.15 μg·kg-1·min-1靜脈維持，維持時間為24～36 h)，評價兩組間出血風險差異以探討高劑量替羅非班治療的安全性；通過為期24～40個月的隨訪，了解患者心功能、再住院次數及生存情況以評價治療效果。結果兩組術后均無中、重出血事件及血小板減少癥。隨訪期兩組年再住院數(0.927 7±0.800 5，1.618 9±1.420 8，P=0.019)存在顯著差異；術后18個月左心室射血分數(LVEF)出現顯著差異(59.12%±4.977%，55.53%±6.208%，P=0.013)；兩組生存曲線均>0.8，但高劑量組更優于常規劑量組。結論老年ASTEMI患者PPCI治療同時給予高劑量替羅非班安全性較好；高劑量替羅非班可改善患者術后心功能，降低年再住院次數。

〔關鍵詞〕替羅非班；直接冠狀動脈介入；心肌梗死

第一作者：陳策(1978-)，女，主治醫師，碩士，主要從事內科學研究。

早期開通心肌梗死相關血管，并給予積極有效的抗血小板聚集、阻止血栓形成藥物治療對于挽救急性ST段抬高性心肌梗死(ASTEMI)患者的瀕死心肌、防止心肌梗死面積擴大、改善心肌灌注、改善心功能十分重要。因此，接受直接經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)同時聯合應用三重抗血小板藥物及抗凝治療，可以使ASTEMI患者從中獲益〔1〕。近期研究表明高劑量的替羅非班可以改善PCI術后病人的心肌灌注，降低術后主要不良心臟事件(MACE)〔2〕，證實了高劑量替羅非班的安全性及有效性。由于老年患者出血風險相對較高，因此對于老年人患急性心肌梗死(AMI)接受PPCI治療時給予高劑量替羅非班強化抗血小板治療的安全性及有效性鮮有深入研究。本研究觀察老年ASTEMI患者PPCI治療同時接受高劑量替羅非班的安全性及療效。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2010年1月至2011年5月期間，連續收入北京世紀壇醫院符合ASTEMI入選標準〔3〕，即 ①持續性胸悶、胸痛>30 min，含服硝酸甘油后癥狀不能緩解；可伴有惡心、嘔吐、肩背部放射痛、大汗等癥狀；②心電圖存在兩個或兩個以上相鄰導聯ST段抬高(其中肢體導聯≥0.1 mV；胸前導聯≥0.2 mV)，可伴新出現的Q波，新出現的完全性左束支傳導阻滯(CLBBB)，新出現的嚴重心律失常(如竇性停搏、竇性心動過緩等)；③實驗室檢查提示肌酸激酶同工酶(CK-MB)異常升高(大于正常上限2倍以上)，心肌肌鈣蛋白Ⅰ(CTnI)>0.5 ng/ml；④患者處于行PCI治療的窗口期內(發病12 h以內)，接受直接PCI治療、年齡65～75歲的老年患者共64例，排除嚴重腎功能不全〔肌酐(Cr)>176 μmol/L或肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min〕、血小板(PLT)≤80×1012/L、有出血性疾病、近期并目前正在使用抗凝藥物等有出凝血時間異常及出血傾向、48 h內行溶栓治療、近期有活動性出血、1個月內行冠脈搭橋手術、1年內有腦卒中、心功能不全(Killip分級Ⅲ級以上)、收縮壓持續>180 mmHg和(或)舒張壓>110 mmHg、抗血小板藥物過敏者或者嚴重過敏體質、同時應用或服用其他GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑者。將患者按照數字隨機分組法分為高劑量替羅非班組34例，常規劑量替羅非班組30例。兩組基線資料比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

1.2研究方法

1.2.1基礎藥物治療所有入組患者①術前接受負荷劑量阿司匹林300 mg，繼而100 mg/d口服；②氯吡格雷(波立維)口服首劑負荷量300 mg，繼之75 mg/d口服；③術后4～6 h開始使用低分子肝素皮下注射，達肝素鈉(法安明)5 000 U下腹部皮下注射每12 h一次，持續3～5 d；④同時依據患者具體情況使用β1受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和他汀類降脂藥物治療。

表1　兩組基線資料比較〔n(%)〕

1.2.2置入支架種類均使用進口雷帕霉素藥物涂層支架Endeavour(美敦力公司)。

1.2.3替羅非班應用方法①高劑量替羅非班組于PCI術開始前即給予替羅非班20 μg/kg(即常規劑量的2倍)靜脈推注，繼之以0.225 μg·kg-1·min-1(即常規劑量的1.5倍)維持靜點，維持時間24～36 h；②常規劑量替羅非班組于PCI術前即給予替羅非班10 μg/kg靜脈推注，繼之以0.15 μg·kg-1·min-1維持靜點，維持時間24～36 h。

1.2.4出血標準出血并發癥采用TIMI標準〔4〕：大量出血：血紅蛋白下降>50 g/L或血細胞比容下降>0.15；顱內出血；心包填塞。中量出血：自發性肉眼血尿、嘔血或咯血、血紅蛋白下降<30 g/L；已知部位出血，30 g/L<血紅蛋白下降<50 g/L或血細胞比容下降>0.1；未知部位出血，40 g/L<血紅蛋白下降<50 g/L或0.12<血細胞比容下降<0.15。少量出血：血液丟失未達到上述標準，尿常規、便常規潛血陽性和牙齦滲血等。

1.2.5血小板減少癥用藥前血小板計數正常，應用替羅非班24 h內，血小板計數<100×109/L為輕度減少，<50×109/L為重度減少，<20×109/L為極重度減少。

1.2.6評價指標①超聲心動圖：使用PHILIPS iE33超聲診斷儀，探頭頻率為3.5 MHz。患者取左側臥位顯示胸骨旁左室長軸切面和心尖四腔心切面，使用二維 Simpson SP法，即(舒張末期左心室容積-收縮末期左心室容積)/舒張末期左心室容積來計算測定左室射血分數(LVEF)。②隨訪期間記錄患者反復住院次數及生存時間。

1.3統計學方法采用SPSS17.0統計軟件行獨立樣本t檢驗及χ2檢驗。

2結果

2.1不良反應兩組患者應用替羅非班后，部分凝血活酶時間(APTT)較用藥前延長，但均控制在基礎水平的1.5～2.0倍。高劑量組發生少量出血并發癥共8例(23.5%)，包括穿刺部位出血、瘀瘢、牙齦出血、尿潛血陽性、便潛血陽性；常規劑量組發生少量出血并發癥共3例(10%)，包括穿刺部位出血、瘀瘢、尿潛血陽性兩組少量出血發生率比較，有統計學差異(P<0.05)；因此認為高劑量替羅非班組在老年患者中出血事件的發生率增加，但均為輕微出血；高劑量組血小板輕度減少3例(8.8%)，常規劑量組2例(6.7%)，無顯著性差異(P>0.05)。兩組患者均未發生中-大量出血及血小板減少癥。

2.2預后隨訪期間監測患者LVEF變化，發現PPCI術后18個月兩組患者LVEF在高劑量組改善明顯優于常規劑量組(P=0.013)。其年再住院次數在高劑量組減少，高劑量組平均每年再住院次數為(0.927 7±0.800 5)次，常規劑量組為(1.618 9±1.420 8)次，提示兩組差異顯著(P=0.019)。高劑量組患者心肌梗死術后死亡2例，死亡時間分別為心梗術后13個月及30個月；常規劑量組心梗術后死亡5例，死亡事件分別發生在術后數日2例，另有3例分別于隨訪期3.6個月、14個月、28個月，死亡原因為心衰、惡性心律失常。兩組患者生存曲線均>0.8，提示兩組治療方案可行，遠期治療效果均良好，但高劑量組更優于低劑量組。見表2，圖1。

表2　兩組患者不同階段LVEF比較

3討論

ASTEMI面積的大小直接關系到患者的預后。因此，限制和縮小梗死面積，盡早持續、有效開通梗死相關血管，挽救瀕死心肌尤為重要。其中，積極有效的抗血小板治療起到關鍵性作用。替羅非班是一種特異性高的非肽類GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其作用環節在血小板聚集的最后共同通路：通過模擬精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸(RGD)序列占據血小板GPⅡb/Ⅲa受體的交聯位點，競爭性抑制纖維蛋白原或血管假性血友病因子(vWF)介導的血小板聚集。

研究發現，PPCI術后持續的ST段抬高可以導致左心室功能降低并增加患者的死亡率〔5〕。而PPCI同時聯合應用阿昔單抗，可通過阻斷大分子進入受體選擇性阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，從而抑制血小板聚集，防止血栓的形成，由于其具有起效快，半衰期較短，與GPⅡb/Ⅲa受體有很強的親和力，對腎功能不全患者使用無須調整劑量等特點，故在AMI患者抗血小板治療中率先確立了地位。臨床試驗證實了阿昔單抗的有效性，但阿昔單抗作用維持時間較長，存在一定的出血風險〔6〕。因此本研究選擇替羅非班強化抗血小板治療。

替羅非班與阿昔單抗作用相似，并且可更快地與血小板解離，即其抗血小板作用是可逆的，因此臨床應用安全性較高。臨床研究〔7〕證實，替羅非班在ASTEMI患者中發揮良好作用多為給予用高劑量的替羅非班(25 μg/kg) 彈丸式靜脈注入，繼以0.15 μg·kg-1·min-1持續12～36 h靜脈滴注，可阻斷微血栓的形成〔8〕，可以更快、更徹底恢復心外膜血管的血流〔9〕，有效減小無復流面積(ANR)及梗死面積(AN)〔10，11〕，有效改善內皮型一氧化氮合成酶的活性，顯著降低心肌無復流及缺血-再灌注損傷，改善心肌缺血區域的微血管結構及內皮功能，從而改善心臟功能〔12〕。

ASTEMI發生后的2 h內給予高劑量負荷劑量并維持正常劑量替羅非班后，可以有效降低MACE的發生率，而出血并發癥的發生率未見顯著上升。

隨著患者年齡的增大，肝腎代謝功能呈逐漸減退趨勢，因此在老年ASTEMI患者治療過程中我們更重視治療的安全性。替羅非班主要的副作用是出血及血小板減少。常規使用一般無嚴重出血，停藥后藥物對血小板的影響可自行恢復〔2〕。

本研究老年患者存在輕度血小板減少癥的發生，但高劑量組與常規劑量組間無顯著性差異；高劑量替羅非班組在老年患者中輕度出血事件的發生率增加；兩組患者均未發生中-大量出血及血小板減少癥。因此在對于老年患者需要加強凝血功能、肝腎功能、血常規相關指標的監測，及時處理，防止嚴重出血事件的發生。

PPCI早期開通AMI患者罪犯血管，防止心肌梗死面積增大，改善左心室功能，使患者獲益〔13〕。但介入治療卻存在著增加血栓形成，支架內再狹窄等風險，因此強化抗血小板治療顯得尤為重要。替羅非班強化抗血小板通過阻斷血小板形成最后通路降低上述風險。本研究通過監測患者左心室射血分數變化，發現老年ASTEMI患者在PPCI術后18個月LVEF在高劑量組改善明顯優于常規劑量組。這與早期開通心梗相關血管的基礎上，給予強化抗血小板治療，心肌灌注進一步改善有關。高劑量替羅非班可較充分地拮抗血小板聚集，阻斷血管內血栓形成，使心肌微循環得到改善，從而有效地改善心肌灌注，使處于頓挫狀態和(或)休眠狀態的心肌灌注明顯改善，最大程度地挽救瀕死心肌，從而使心肌收縮力和順應性得到改善，進而整體心臟功能的增強，最終起到了改善心功能的作用，最終使患者年再住院次數減少，生存期延長。

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〔2014-09-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)

通訊作者：彭建軍(1972-)，男，博士，主任醫師，主要從事心血管內科疾病研究。

〔中圖分類號〕R541.4

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6396-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.037