2型糖尿病腎病患者血漿網膜素-1水平變化與胱抑素C的相關性

劉　敏

(武警四川總隊醫院成都分院內三科，四川　成都　610041)

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2型糖尿病腎病患者血漿網膜素-1水平變化與胱抑素C的相關性

劉敏

(武警四川總隊醫院成都分院內三科，四川成都610041)

〔摘要〕目的探討2型糖尿病腎病(DN)患者血漿網膜素(Omentin)-1水平改變及與胱抑素C (CysC)的關系，闡明Omentin-1在DN發生發展中的作用機制。方法將115例2型糖尿病(T2DM)患者根據尿白蛋白排泄率(UAER)分成糖尿病正常白蛋白尿組(SDM組)、微量白蛋白尿組(EDA組)和大量白蛋白尿組(CDN組)，同時選擇我院健康體檢者32例作為正常對照(NC)組，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血漿Omentin-1水平，并分析血漿Omentin-1與CysC的關系。結果SDM組、EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平低于NC組，CysC水平高于NC組(P<0.01)；EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平低于SDM組，CysC水平高于SDM組(P<0.05或P<0.01)；CDN組血漿Omentin-1水平低于EDA組，CysC水平高于EDA組(P<0.01)。血漿Omentin-1與CysC、UAER、體重指數(BMI)、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、內皮素1(ET-1) 、空腹胰島素(Fins)呈明顯負相關(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，與一氧化氮(NO)和高低度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈明顯正相關(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。CysC、UAER和HOMA-IR是影響DN患者血漿Omentin-1水平的獨立相關因素。結論血漿Omentin -1水平與胰島素抵抗、內皮功能障礙和CysC密切相關，在DN的發病中具有重要作用，可能是反映DN早期腎臟損害的重要生物標志物。

〔關鍵詞〕糖尿病腎病；網膜素-1；胰島素抵抗；內皮功能障礙；胱抑素C

第一作者：劉敏(1978-)，女，主治醫師，主要從事腎臟病及內分泌代謝性疾病研究。

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病(T2DM)全身性微血管并發癥之一。T2DM患者一旦發生腎臟損害，出現持續尿蛋白則病情不可逆轉，往往進行性發展直至終末期腎衰竭。DN發病機制目前尚不清楚，研究發現DN與胰島素抵抗(IR) 、糖脂代謝紊亂、炎癥因子及內皮功能受損有關。網膜素(Omentin)-1是一種特異性表達于網膜脂肪組織的細胞因子，具有增加組織對胰島素的敏感性、降糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎等多種生物學功能〔1～3〕。Yamawaki等〔4〕研究發現Omentin-1可促進Akt信號通路的激活，轉而調節內皮細胞內的一氧化氮(NO)合成酶，從而可能對內皮功能紊亂產生潛在影響，而內皮的功能紊亂是動脈粥樣硬化(AS)發病過程的關鍵步驟，也是糖尿病血管并發癥的始動因素和中心環節。近年來研究發現腎小球內皮細胞功能障礙與DN發生密切相關〔5，6〕。由此推測Omentin-1可能在DN的發生發展中具有重要作用。為此，本研究探討DN不同發展階段Omentin-1的變化，并分析Omentin-1與反映腎小球濾過率的理想內源性標志物血漿胱抑素C(CysC)的關系。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年2月至2013年1月在我院確診的115例T2DM患者，診斷均符合1999年世界衛生組織(WHO)制定的糖尿病診斷標準，排除可能影響糖代謝及脂代謝的其他內分泌疾病、慢性肝炎病史、原發性腎臟疾病、泌尿系感染、服用噻唑烷二酮類藥物者及惡性腫瘤、結核、肺纖維化、貧血及血栓性疾病。DN分期根據尿蛋白排泄率(UAER) 將入選的患者分為三組：正常蛋白尿組(UAER<30 mg/24 h，SDM組) 35例，男19例，女16例，平均年齡(56.31±13.05)歲；微量蛋白尿組(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h，EDA組)37例，男20例，女17例，平均年齡(57.03±10.68)歲；大量蛋白尿組(UAER>300 mg/24 h，CDN組) 43例，男24例，女19例，平均年齡(56.70±11.96)歲。EDA組與CDN組合稱為DN組。同期選擇32例健康體檢或志愿者作為正常對照組(NC組)，男17例，女15例，平均年齡(55.98±12.20)歲，均無心腦血管、肺、肝、腎等重要臟器病變及糖尿病、血脂異常、AS、高血壓。各組性別、年齡具有可比性(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會批準，且所有受試對象均簽署知情同意書。

1.2標本的采集與測定由專人測量身高、體重，并計算體重指數(BMI)。所有受試者空腹清晨抽靜脈血，測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血糖、胰島素等生化指標。空腹胰島素(Fins)測定采用放射免疫法(中國原子能科學研究院藥盒)；血脂測定采用酶法(中生北控科技有限公司藥盒)；空腹血糖(FPG)采用葡萄糖氧化酶法測定；血漿Omentin-1濃度采用酶聯免疫法測定(北京愛迪博生物科技有限公司藥盒)；血漿CysC采用免疫比濁法測定。 UAER檢測：所有受試者留取當天晨起時至次日24 h尿液，標本中加入10 ml甲醇防腐，尿液混勻后取10 ml送檢，采用放射免疫法檢測。

1.3統計學方法采用SPSS16.0統計軟件進行t檢驗及方差分析。相關分析采用直線相關分析及多元線性逐步回歸分析。

2結果

2.1各組間臨床指標比較三組之間性別組成、年齡、BMI 、LDL-C等差異無統計學意義(P>0.05)。SDM組、EDN組和CDN組患者的FPG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC和ET-1均明顯高于NC組，NO明顯低于NC組(P<0.05或P<0.01)。EDN組和CDN組患者的Fins、HOMA-IR、UAER、CysC和ET-1均明顯高于NC組，NO明顯低于NC組(P<0.05或P<0.01)。CDN組患者的HOMA-IR、Cr 、BUN 、UAER、CysC和ET-1均明顯高于EDN組，NO和HDL-C明顯低于EDN組(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1　各組臨床特征比較±s)

與NC組比較：1)P<0.01；與SDM組比較：2)P<0.05,3)P<0.01；與EDN組比較：4)P<0.05,5)P<0.01

2.2各組患者血漿Omentin-1水平比較SDM組、EDN組和CDN組患者的血漿Omentin-1水平分別為(21.15±8.60)ng/ml、(19.20±7.64)ng/ml及(15.96±6.55)ng/ml，均明顯低于NC組〔(25.37±9.32)ng/ml,均P<0.01〕。EDN組和CDN組患者的血漿Omentin-1水平均明顯低于SDM組(P<0.05或P<0.01)。CDN組患者的血漿Omentin-1水平明顯低于EDN組(P<0.01)。

2.3相關分析DN組患者血漿Omentin-1與CysC、UAER、BMI、HOMA-IR、ET-1、Fins呈明顯負相關(r=-0.345、-0.457、-0.251、-0.523、-0.185、-0.201，P<0.05或P<0.01)，與NO和HDL-C呈明顯正相關(r=0.162，P<0.05和0.173，P<0.01)。在DN組患者，以Omentin-1為因變量，以年齡、性別、FBG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、UAER、CysC、ET-1、NO等為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示CysC、UAER和HOMA-IR是影響DN患者血漿Omentin-1水平的獨立相關因素，回歸方程 (Y Omentin-1=12.450+0.537×HOMA-IR+0.308×CysC+0.412×UAER)。

3討論

DN已成為T2DM患者致殘致死的主要原因，也是老年糖尿病患者的主要并發癥。DN發病機制目前仍然不清。近年來研究發現多種脂肪細胞因子包括脂聯素和瘦素等參與了其發生、發展〔7，8〕。Omentin-1是一種新發現的與IR相關的脂肪細胞因子。國內外大量研究表明IR不僅是T2DM發病的中心環節，也是糖尿病心腎血管并發癥形成的基礎〔9，10〕。流行病學調查顯示IR是患者出現微量白蛋白尿的獨立危險因素，而來自于肥胖相關性腎病的證據則從另一側面驗證了IR致腎臟損害的作用，前者的發生被認為是IR的直接后果〔11〕。Momno-Navarrete等〔12〕研究發現Omentin-1水平與內皮的功能紊亂有關，可以作為預示內皮功能的標志性分子。證據表明終末期腎病(ESRD)包括DN均伴有AS，而內皮功能障礙是慢性腎衰竭患者AS加速的重要原因〔13〕。這些均提示Omentin-1在糖尿病腎病的發病中可能具有重要作用，但其具體機制不清楚。本研究結果表明，SDM組、EDA組和CDN組血漿Omentin-1水平明顯低于NC組，進一步研究發現Omentin-1可能參與了DN的發生發展，HOMA-IR和UAER分別是影響血漿Omentin-1水平的獨立相關因素。Omentin-1隨著尿蛋白的增加而降低的機制可能與IR所致的內皮功能障礙有關。隨著病情進展，機體代謝產物及毒物增加，IR進一步加重。體試驗表明IR和高胰島素狀態能抑制PI3K/PKB的活性，從而下調eNOS的表達，使NO的減少，內皮細胞失去正常的生理狀態，導致血管內皮功能障礙〔14〕。而血管內皮功能障礙是糖尿病血管并發癥的始動因素和中心環節，與DN發生密切相關〔5，6〕。

CysC作為一種小分子蛋白，其產生速率恒定，不受年齡、性別、炎癥和體重指數的影響，多個實驗證明其與腎小球濾過率(GFR)具有良好的相關性，且在肌酐盲范圍，血CysC就已升高，是新發現的評價腎功能早期損害的一個靈敏標記物〔15〕。本研究提示血漿Omentin-1水平與DN患者腎功能密切相關。腎功能不全時存在著內皮功能不全和AS，而IR是患者出現微量白蛋白尿的獨立危險因素。因此，Omentin-1可能通過其抗炎、抗動脈粥樣硬化、增強胰島素敏感性作用來緩解腎小管損傷并延緩DN進程，但其確切的機制仍有待于進一步加以研究證實。

總之，本研究表明，T2DM患者尤其是伴有DN患者血漿Omentin-1水平明顯降低，與IR、內皮功能障礙和CysC密切相關。因此，正確認識和了解Omentin-1水平的變化，對今后DN及其他血管并發癥的防治可能有重要價值。

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〔2013-12-09修回〕

(編輯曹夢園)

〔中圖分類號〕R589.1

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2015)22-6417-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.047