乳果糖口服液治療功能性便秘療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張　穎　保志軍　張贛生　郭正揚(yáng)　張自妍　于曉峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科，上海　200040)

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乳果糖口服液治療功能性便秘療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張穎保志軍張贛生郭正揚(yáng)張自妍于曉峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科，上海200040)

〔摘要〕目的探討乳果糖口服液治療功能性便秘(FC)療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普網(wǎng))、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，按入選患者的用藥不同，分為乳果糖組、對(duì)照組、聯(lián)合治療組，并對(duì)老年患者(年齡≥60歲)進(jìn)行亞組分析。對(duì)比三組臨床顯效率、總有效率、復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果共納入10篇文獻(xiàn)，累計(jì)FC患者1 069例，其中老年患者682例。Meta分析結(jié)果顯示乳果糖組總有效率達(dá)79.2%，與對(duì)照組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=7.14,95%CI為2.93～17.38)(P<0.05)。聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率明顯優(yōu)于乳果糖組(OR=2.45，95%CI為1.56～3.83；OR=6.38，95%CI為2.99～13.63)，且復(fù)發(fā)率低(P<0.05)。老年乳果糖組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但同樣不及聯(lián)合治療組(P<0.05)。乳果糖組的不良反應(yīng)發(fā)生率低，與對(duì)照組和聯(lián)合治療組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，在老年患者中亦無(wú)增加趨勢(shì)(P>0.05)。結(jié)論乳果糖口服液治療FC的療效較好且安全，以乳果糖為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療更優(yōu)于單藥治療，尤其適合老年FC患者。

〔關(guān)鍵詞〕乳果糖口服液；功能性便秘

第一作者：張穎(1972-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事老年消化病學(xué)方面的研究。

慢性便秘是臨床常見疾病之一，患病率逐年增高〔1〕。功能性便秘(FC)約占47.1%〔2〕。試驗(yàn)表明，乳果糖口服液能有效緩解FC患者的臨床癥狀，改善預(yù)后，但由于樣本量小，無(wú)法為臨床治療提供有力的循證依據(jù)，尤其是對(duì)老年人群的對(duì)照研究更是缺乏大樣本的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料。本研究通過(guò)檢索既往已發(fā)表或報(bào)道的有關(guān)乳果糖口服液對(duì)FC患者的臨床療效和安全性，應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為老年FC患者的藥物治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略以“乳果糖”和“便秘”為檢索詞，分別檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。考慮到乳果糖國(guó)內(nèi)上市時(shí)間為1997年，因此數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均從1995年1月至2014年3月。同時(shí)對(duì)文獻(xiàn)采用追溯和手工檢索等方法收集國(guó)內(nèi)關(guān)于乳果糖治療FC的臨床對(duì)照研究文獻(xiàn)。逐篇研讀檢索到的文獻(xiàn)，剔除數(shù)據(jù)庫(kù)中重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象≥18歲，符合羅馬Ⅲ功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕，并在治療前經(jīng)相關(guān)檢查排除消化道及其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變；②平行隨機(jī)對(duì)照研究：比較同期乳果糖口服液?jiǎn)嗡幹委熀蛯?duì)照組治療或以乳果糖口服液為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療為對(duì)照的臨床研究；③研究方案經(jīng)各研究單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、述評(píng)、指南類文獻(xiàn)，無(wú)對(duì)照組或非隨機(jī)對(duì)照研究；②未提供任何關(guān)于療效或不良反應(yīng)發(fā)生具體數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，或者原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)資料；③沒(méi)有以單獨(dú)應(yīng)用乳果糖口服液治療為對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究；④質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)為C級(jí)的研究；⑤同一研究重復(fù)發(fā)表，未選取最新、數(shù)據(jù)最齊全的研究文獻(xiàn)。

1.2.3干預(yù)措施單獨(dú)給予乳果糖口服液治療(北京韓美藥品有限公司,100 ml)(簡(jiǎn)稱乳果糖組)，15～30 ml/d，口服；或給予安慰劑、益生菌和其他通便藥物治療(簡(jiǎn)稱對(duì)照組)；或是在乳果糖口服液治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用其他通便藥物或益生菌治療(簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組)；療程至少2 w。上述藥物治療的同時(shí)停用其他通便藥物，并接受一般治療(包括飲食調(diào)整、適當(dāng)飲水、適當(dāng)運(yùn)動(dòng))。

1.3觀察指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)包括臨床顯效率、總有效率、復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)〔4,5〕：顯效，排便5～7次/w，排便不費(fèi)力，糞便性狀基本恢復(fù)正常(Bristol分型4～6型)；有效、解便超過(guò)3次/w，排便基本不費(fèi)力，糞便性狀較前改善(Bristol分型2～3型)；無(wú)效：解便次數(shù)少于3次/w，排便費(fèi)力，糞便性狀無(wú)改善(Bristol分型1～2型)。總有效率=顯效率﹢有效率。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取對(duì)檢索收集到的文獻(xiàn)，分別由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，若遇分歧則通過(guò)討論或由第三位研究人員協(xié)助解決。根據(jù)Straus等〔6〕分析臨床試驗(yàn)的真實(shí)性指標(biāo)對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括：①是否描述了具體的隨機(jī)分配方法；②隨機(jī)過(guò)程是否隱藏；③試驗(yàn)開始各組基線是否相似；④是否描述了失訪或退出的發(fā)生情況；⑤是否采用按意向治療(ITT)分析；⑥是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則該研究存在偏倚的可能性最小(A級(jí))；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，發(fā)生偏倚的可能性為中度(B級(jí))；如果其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)幾乎完全不滿足，發(fā)生偏倚的可能性為高度(C級(jí))。從納入研究中提取關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括研究者、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、研究時(shí)間、研究對(duì)象的基線資料(病例數(shù)、性別、年齡等)、各組藥物干預(yù)措施、隨訪時(shí)間以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Meta分析、I2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)共檢索出中文文獻(xiàn)244篇，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文或摘要，按納入標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，最后10篇〔4，5,7～14〕符合條件的文獻(xiàn)納入本系統(tǒng)綜述，研究時(shí)間為2008年1月至2012年4月。共納入FC患者1 069例，男577例，女492例，年齡18～93歲，病程0.5～55年。其中乳果糖組425例，對(duì)照組399例，聯(lián)合治療組患者245例。

其中5篇文獻(xiàn)〔4,5,8～10〕的研究對(duì)象僅限于老年人群(年齡≥60歲)，共計(jì)682例，男392例，女290例，年齡60～93歲；乳果糖組264例，對(duì)照組344例，聯(lián)合治療組74例。

2.2納入研究的特征納入的10篇文獻(xiàn)中有7篇〔4,5,8～10,13,14〕是關(guān)于乳果糖組治療與對(duì)照組療效的比較，其中1篇文獻(xiàn)〔4〕報(bào)道了2個(gè)獨(dú)立的隨機(jī)對(duì)照研究，故共有8項(xiàng)研究最終納入乳果糖組與對(duì)照組的研究分析(表1)，包括枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(商品名：美常安，北京韓美藥品有限公司，250 mg)對(duì)照研究2項(xiàng)〔5,13〕，聚乙二醇4 000散(商品名：福松，博福-益普生天津制藥有限公司，10 g)對(duì)照研究1項(xiàng)〔4〕，莫沙比利對(duì)照研究1項(xiàng)〔14〕，另4項(xiàng)則是關(guān)于中成藥物的對(duì)照干預(yù)治療研究，分別為麻仁軟膠囊2項(xiàng)〔4,9〕、芪蓉潤(rùn)腸口服液〔8〕和通便靈膠囊〔10〕各1項(xiàng)。累計(jì)納入乳果糖組患者403例，對(duì)照組患者399例，其中老年FC乳果糖組350例，對(duì)照組344例。

另有7項(xiàng)研究〔5,7,8,11～14〕是關(guān)于乳果糖組與聯(lián)合治療組的比較(表1)。其中乳果糖聯(lián)合枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊治療的平行隨機(jī)對(duì)照研究4項(xiàng)〔5,7,11,13〕，乳果糖與雙歧桿菌四聯(lián)活菌聯(lián)合治療對(duì)照研究1項(xiàng)〔12〕，乳果糖與莫沙比利聯(lián)合治療研究1項(xiàng)〔14〕，還有1項(xiàng)是關(guān)于乳果糖與中成藥物芪蓉潤(rùn)腸口服液聯(lián)合治療〔8〕的隨機(jī)對(duì)照研究。累計(jì)納入乳果糖組233例，聯(lián)合治療組245例，其中老年乳果糖組72例，聯(lián)合治療組74例。

表1　納入研究的基本特征

2.3臨床顯效率和總有效率比較8項(xiàng)平行隨機(jī)對(duì)照研究〔4，5,8～10,13,14〕比較了乳果糖組與對(duì)照組治療的臨床顯效率和總有效率，其中2項(xiàng)普遍針對(duì)18歲以上患者，6項(xiàng)〔4，5,8～10〕則是單獨(dú)以老年FC患者為研究對(duì)象的。臨床顯效率的各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=53%,P=0.04)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；而總有效率不存在異質(zhì)性(I2=26%,P=0.22)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，乳果糖組治療FC的臨床顯效率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(45.3% vs 27.3%)(OR=2.20,95%CI0.98～4.92)，而總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(79.2% vs 36.4%)(OR=7.14,95%CI2.93～17.38)。老年患者若給予乳果糖治療其顯效率和總有效率增加更為顯著(分別為76.0%和91.1%)，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR分別為2.95(95%CI1.32～6.59)和5.76 (95%CI3.50～9.45)〕(圖1、圖2)。

7項(xiàng)研究〔5,7，8,11～14〕報(bào)道了乳果糖組與聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率，其中包括2項(xiàng)〔5,8〕單獨(dú)以老年FC患者為研究對(duì)象的對(duì)照研究。各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的臨床顯效率和總有效率明顯高于乳果糖組(分別為60.8% vs 39.8%和94.7% vs 73.9%)(P<0.01)，OR分別為2.45(95%CI1.56～3.83)和6.38(95%CI2.99～13.63)。老年患者給予聯(lián)合治療的顯效率和總有效率也同樣優(yōu)于乳果糖組〔分別為55.4% vs 38.9%,OR=2.36(95%CI1.12～4.95)和95.9% vs 75.0%,OR=8.20 (95%CI2.27～29.66)〕，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(圖3、圖4)。

圖1　乳果糖組與對(duì)照組的臨床顯效率比較

圖2　乳果糖組與對(duì)照組的總有效率比較

圖3　乳果糖組與聯(lián)合治療組的臨床顯效率比較

圖4　乳果糖組與聯(lián)合治療組的總有效率比較

2.4復(fù)發(fā)率比較3篇文獻(xiàn)〔8,10,12〕報(bào)道了乳果糖組與對(duì)照組、聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)情況，由于各研究隨訪時(shí)間的限定不同，故未能對(duì)該項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。石振東〔8〕和李英偉等〔10〕的研究發(fā)現(xiàn)，與聯(lián)合治療組相比，乳果糖組的復(fù)發(fā)率明顯增高(P<0.05)。但是與對(duì)照組比較的研究結(jié)果卻不甚一致，楊文偉等〔12〕的研究提示乳果糖組的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但石振東〔8〕的研究結(jié)論則相反。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生率比較納入的10篇文獻(xiàn)均對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行了報(bào)道，其中8項(xiàng)研究〔4，5,8～14〕描述了乳果糖組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生情況，7項(xiàng)研究〔5,7，8,11～14〕對(duì)乳果糖單藥治療和聯(lián)合治療的不良反應(yīng)進(jìn)行了分析比較，各研究結(jié)果間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%,P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，乳果糖組有11.3%的患者發(fā)生了輕微的不良反應(yīng)，老年人群乳果糖治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%，與對(duì)照組相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR分別為1.64(95%CI0.44～6.17)和0.85 (95%CI0.51～1.44)〕(P>0.05)(圖5)。聯(lián)合治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率在兩組人群中亦無(wú)顯著增加，分別為8.2% vs 8.1%,OR=1.00(95%CI0.46～2.20)和8.3% vs 5.4%,OR=1.50 (95%CI0.40～5.54)(P>0.05)(圖6)。文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)主要包括腹痛、腹脹、腹瀉等不適，藥物減量后癥狀可自行緩解，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

圖5　乳果糖組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

圖6　乳果糖組與聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3討論

便秘嚴(yán)重影響了現(xiàn)代人的生活質(zhì)量，并且還可能在結(jié)直腸癌、肝性腦病、乳腺疾病、阿爾茨海默病等疾病的發(fā)生中起重要作用。在急性心肌梗死、腦血管意外等危重疾病中，排便用力過(guò)度甚至可導(dǎo)致死亡。部分患者長(zhǎng)期使用或?yàn)E用瀉藥，不僅會(huì)引起耐藥和藥物依賴，同時(shí)也增加患者和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔1〕。傳統(tǒng)的刺激性瀉藥，如酚酞、番瀉葉、大黃等，長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸黑變病甚至不可逆的腸神經(jīng)損害〔15〕。因此，滲透性瀉藥受到臨床醫(yī)師越來(lái)越廣泛的關(guān)注。

乳果糖作為一種人工合成的雙糖，具有雙糖的滲透活性，口服后在小腸內(nèi)不被吸收，而以原型到達(dá)結(jié)腸。其滲透性使水和電解質(zhì)保留于腸腔，在結(jié)腸中細(xì)菌將其分解成乳酸、醋酸等低分子有機(jī)酸，使腸道pH值降低，腸內(nèi)酸性成分的增多使得結(jié)腸內(nèi)滲透壓進(jìn)一步升高，腸道內(nèi)保留更多的水分，從而軟化大便，產(chǎn)生導(dǎo)瀉作用〔16〕。文獻(xiàn)報(bào)道，老年FC患者的腸道菌群失調(diào)〔17〕，主要表現(xiàn)為益生菌減少，腸桿菌、變形桿菌或其他腐敗菌增加，從而產(chǎn)生大量腸毒素和有害氣體，進(jìn)一步導(dǎo)致和加重了便秘。乳果糖作為雙歧桿菌的增殖因子，可增加腸道益生菌的含量，抑制腸桿菌等有害菌的生長(zhǎng)，有利于腸道功能的恢復(fù)，這可能也是乳果糖治療老年FC患者療效更為顯著的原因之一。

已知FC的病因很多，包括神經(jīng)精神因素、胃腸道運(yùn)動(dòng)緩慢、排便動(dòng)力缺乏、腸壁反應(yīng)性減弱、排便肌肉運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、藥物因素等，而年齡、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心理因素等是導(dǎo)致便秘的重要影響因素。乳果糖口服液與胃腸道動(dòng)力藥(莫沙比利)、益生菌(枯草桿菌二聯(lián)活菌)等藥物聯(lián)合應(yīng)用，可以協(xié)同調(diào)整腸道菌群平衡，酸化腸道，提高腸腔滲透性，加速腸道蠕動(dòng)，使排便起效迅速并保持通暢〔7,18〕。聯(lián)合用藥既可以發(fā)揮協(xié)調(diào)作用，又可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，縮短排便時(shí)間，更有效地治療便秘，改善患者預(yù)后。

報(bào)道的最常見不良反應(yīng)有胃腸脹氣、腹痛、腹瀉、惡心等，但程度輕微，均可耐受，經(jīng)藥物減量及調(diào)整服用方法等措施后癥狀自行緩解，尚無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道。

綜上所述，乳果糖口服液治療FC療效確切，無(wú)腸道刺激性，不良反應(yīng)輕微，尤其適合于老年患者。對(duì)頑固性便秘患者可在乳果糖治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，療效更為明顯，復(fù)發(fā)率低，安全性好，可長(zhǎng)期服用，值得臨床借鑒和推廣。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015-03-15修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

通訊作者：保志軍(1969-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事老年消化病學(xué)方面的研究。

〔中圖分類號(hào)〕R57

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015)22-6470-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.22.074