TAA可能誘發(fā)骨與關節(jié)病變

楊亞洋 李舒荃 沈燦 貴志芳 任軍 王佳蕊 許健

浙江中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術學院

我國是世界上老年人口最多的國家，其數(shù)量占到了世界老年人口總量的五分之一。按照國際標準，我國早已于1999年進入老齡化社會。據(jù)統(tǒng)計，我國65歲以上老年人骨關節(jié)疾病患病率高達80%～90%[1]。隨著老年人口數(shù)量的持續(xù)增加，特別是肥胖老年人口的增多，骨與關節(jié)退行性疾病人群劇增。骨與關節(jié)退行性病變得到了我國乃至全球醫(yī)學界的廣泛關注，然而，其臨床治療始終是個難題。目前，骨與關節(jié)退行性疾病已經成為老年人的常見病和多發(fā)病之一，成為繼心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤三大慢性病之后對人類威脅最廣泛的疾病，嚴重危害到了老年人的健康和生活質量。2013年4月，空軍總醫(yī)院骨科主任伍驥教授在“骨與關節(jié)退變防控論壇”中指出，骨與關節(jié)疾病的門診量僅次于感冒，其死亡率僅次于惡性腫瘤，該病引起的疼痛和致殘對老年人生活狀態(tài)的影響是持久性的，將對我國的社會與經濟發(fā)展產生長遠的影響。治療骨與關節(jié)退行性變困難的原因之一是沒有合適的動物模型進行藥物的篩選。

1 骨與關節(jié)退行性病變的表現(xiàn)

骨與關節(jié)退行性病是以反復發(fā)作的關節(jié)疼痛和關節(jié)活動障礙為主的慢性退行性病變，其病理變化主要發(fā)生在活動關節(jié)，特別是負重關節(jié)的退行性疾患表現(xiàn)突出[2,3]。骨與關節(jié)退行變的病理特點為關節(jié)軟骨變性、軟化、彈性喪失、裂碎和脫落。軟骨內骨化形成關節(jié)邊緣的骨贅，關節(jié)中央軟骨因磨損甚至消失，關節(jié)外圍軟骨可出現(xiàn)肥厚和增生，使關節(jié)腔變狹和不平、骨端變形。關節(jié)疼痛是該類病的主要癥狀,氣候變化時疼痛加重，活動時關節(jié)可發(fā)出粗糙的磨擦聲[4-6]。這些癥狀可隨著病理變化的加劇而加重。除疼痛外，局部關節(jié)出現(xiàn)腫脹、滲液并伴有肌肉萎縮，甚至出現(xiàn)關節(jié)畸形，嚴重的可以導致骨折[7,8]。在人體關節(jié)中，膝、髖關節(jié)除了支撐全身重量外，還要作多種活動，所以膝、髖關節(jié)退行性骨關節(jié)病最為常見[9]。西醫(yī)認為，骨與關節(jié)退行性變是多因性的疾病，與衰老、遺傳、內分泌、肥胖、免疫和機械損傷等有關[10]。然而，除了衰老和機械損傷是公認的危險因素外，其他致病因素尚無充分的實驗依據(jù)。中醫(yī)卻對骨與關節(jié)退行性疾病有不同的理解，認為腎主骨、肝主筋，肝腎虧損則不能養(yǎng)骨榮筋。所以，中醫(yī)認為骨與關節(jié)退行性疾病是因為肝腎虛虧、筋骨失養(yǎng)、長期勞損、氣滯血瘀、風寒濕邪痹阻經脈所致[11]。盡管如此，中、西醫(yī)目前尚無法確切闡明骨與關節(jié)退行性疾病的直接原因。

2 TAA與骨與關節(jié)退行性病變關系

TAA是急、慢性肝損傷、肝纖維化常用的致毒劑[12]，被認為是研究肝纖維化的主要誘導劑，但是有文獻報道在應用TAA制備肝硬化動物模型時發(fā)現(xiàn)動物出現(xiàn)不同程度的骨質損害，生活中也有似與TAA有關的骨質變化的案例。日常生活中人們可以通過接觸電鍍添加劑、照相藥品、農藥以及染色助劑等接觸到TAA，因此TAA在生活中的存在形式可能是多樣的，進入人體的方式也無法明確。

早在1984年，日本學者Lassila等[13,14]就發(fā)現(xiàn)了TAA誘發(fā)的肝損傷伴有血清蛋白和牙槽骨的變化。1996年，Nakano等[15]用四氯化碳(CCl4)和TAA制備肝硬化模型時也提出，TAA會造成肝性骨營養(yǎng)不良。2013年，Kadir[16]還發(fā)現(xiàn)，TAA可以引起腎臟的損害。這似乎印證了中醫(yī)關于肝腎虧虛導致筋骨失養(yǎng)的理論。無獨有偶，2004年金陵晚報[17]報道了南京市代謝性骨病防治研究中心林華主任接診7例強烈懷疑因染發(fā)引起的骨質疏松病例，最嚴重的2例甚至出現(xiàn)了股骨頭壞死。體檢顯示，7位患者中沒有雌激素水平下降、糖尿病、內分泌等疾病，可是這些患者都有一個共同點，就是在出現(xiàn)骨質疏松的半年內曾經染發(fā)。而且，對患者采取了剃光所染頭發(fā)的緊急處理措施后，這些患者的病情不再繼續(xù)發(fā)展。更有甚者，有報道稱美發(fā)師夫婦生下了畸形海豹兒，巧合的是，齊玉娟等[18]也發(fā)現(xiàn)，TAA不但損傷斑馬魚的肝臟，還會引起幼魚體型畸變。綜合上述案例，我們有理由猜想：TAA除了引起肝、腎損害外，還具有破壞骨質的作用[19]；染發(fā)可能是導致骨質疏松、引起骨與關節(jié)損害的一個誘因，染發(fā)助劑中的硫代乙酰胺可能是其中一個因素。TAA導致的肝腎損害、脂肪代謝障礙[20]甚至對腦部的影響[21]讓人懷疑，TAA誘發(fā)的肝硬化是否直接導致動物的衰老，骨質損害是其表象之一？TAA與骨質損害、肝臟損害和衰老之間存在直接還是間接的關系？

3 骨與關節(jié)退行性變的動物模型

目前，很多研究退行性病的實驗沒有合適的動物模型，某些退行性病只得借用現(xiàn)有的動物模型，如研究神經退行性病變使用的是老年性癡呆的動物模型[22]。用于研究骨關節(jié)病變的動物模型除了機械制動方式外，還有手術制備的方式[19]、關節(jié)內注射[23]、自發(fā)動物模型[24]和轉基因動物模型[25]等。上述動物模型的誘發(fā)機制各不相同，幫助研究者了解骨與關節(jié)退行性病除了和年齡、負重因素有關外，還和激素水平、關節(jié)生物力學紊亂、骨密度等多種因素密切相關[26，27]，但與骨與關節(jié)自然發(fā)生的退行性病變存在差異，骨與關節(jié)退行性病變的相關基因仍不明確，基因轉入、表達的有效性及其調控機制仍不完善。目前，針對原因復雜的骨與關節(jié)退行性病變的動物模型，還沒有在各個方面完全與人類骨與關節(jié)退行性變臨床表現(xiàn)一致的，顯然，單純的關節(jié)注射也不能解決全身關節(jié)病變的問題[28]。

四氯化碳(CCl4)誘導肝纖維化模型的方法被研究者視為經典方法，其與TAA引發(fā)肝纖維化的作用機制不同，因TAA誘導的肝纖維化動物模型與人類肝纖維化相似，所以適用于臨床基礎研究[29]，而用TAA造模導致的骨損傷易被忽視。根據(jù)TAA導致骨與關節(jié)病變的種種案例，我們假設TAA導致骨與關節(jié)退行性變可以通過建立動物模型來證實。利用對骨與關節(jié)退行性疾病直接病因的認知，使用化合物誘導動物身上產生與人退行性疾病一樣的病理現(xiàn)象，有可能在此基礎上開發(fā)出更有效的預防藥物乃至治療性藥物，也可以避開體外篩選的缺陷，該模型將不僅僅是根據(jù)骨質的變化建立的一種新型誘發(fā)骨與關節(jié)退行性病動物模型，還將是對中醫(yī)學肝腎虛虧、筋骨失養(yǎng)理論的驗證。

4 展望

骨與關節(jié)退行性疾病在老年人群多發(fā)，TAA可能通過哪些途徑進入老年人體內目前還不是十分清楚。西醫(yī)以為骨與關節(jié)疾病發(fā)病率與衰老、內分泌、體重和機械損傷相關，而中醫(yī)認為骨與關節(jié)疾病是因為肝腎虛虧、筋骨失養(yǎng)所致，TAA在誘導肝纖維化時導致的骨質變化是否可以理解肝臟和骨損傷之間有什么必然的聯(lián)系？TAA導致的骨與關節(jié)損傷動物模型的建立可能可以為我們解答這些問題。用TAA誘發(fā)的模型也許能為骨與關節(jié)退行性病研究提供仿生的研究模型，為開發(fā)和研究預防和/或治療性藥物提供體內、外研究平臺；更能引發(fā)自然界中TAA的存在、轉化形式、進入人體的途徑、在人體特異蓄積部位以及對人體各器官的危害等重大社會環(huán)境問題的探討。本實驗室正在對應用TAA制備骨與關節(jié)退行性變的動物模型做全面且深入的研究，有望得出更多有價值的實驗數(shù)據(jù)。