利塞膦酸鈉治療老年慢性腎臟病伴骨質疏松的療效與安全性評價

劉鋒 周廣宇 王雪婷 郭瑩 吳晨

吉林大學中日聯誼醫院腎內科，吉林 長春 130033

我國原發性骨質疏松(osteoporosis, OP)多見于年齡大于60歲的老年患者，發病率為6.97%[1]。老年慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)患者除年齡因素外，其長期腎功能減退等引起血鈣、血磷、堿性磷酸酶及鈣調節激素的代謝紊亂，導致慢性腎臟病-礦物質和骨異常(CKD-mineral and bone disorder, CKD-MBD)，致繼發性骨質疏松或原發性骨質疏松加重，骨折發生率升高。骨質疏松的治療方向主要為抑制骨吸收及促進骨形成。雙膦酸鹽有抑制破骨細胞生成和骨吸收作用，已被廣泛用于骨質疏松的治療。利塞膦酸鈉(Risedronate, RID)是第三代雙膦酸鹽類骨吸收抑制劑，與其他同類藥相比作用強度增強而副作用少。本研究采用回顧性分析，評價口服利塞膦酸鈉治療老年CKD伴骨質疏松患者的療效及安全性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選擇2010年9月至2015年2月在我院收治的CKD 2期或3期合并骨質疏松癥患者65例，其中男29例，女36例，年齡60～74(平均68.8±6.4)歲，病程4～20年，平均8.3±4.5年。上述患者均符合骨質疏松癥的診斷標準[2]：采用雙能X線吸收法(DXA)測定骨密度，以T值(T-score)表示，T≥-1.0為骨量正常；-2.50.05)。見表1。

1.2 治療方法

兩組每日晚餐后均嚼服碳酸鈣D3咀嚼片1粒(含碳酸鈣0.6 g、維生素D3125IU)，治療組同時聯合利塞膦酸鈉(昆明積大制藥有限公司生產，國藥準字H20080119，5 mg/粒)5 mg于清晨進餐前30 min用200 mL溫開水送服，服藥后30 min內避免躺臥。兩組服藥療程均為6個月。其中治療組7例和對照組8例患者伴甲狀旁腺素升高、血鈣、血磷代謝異常，給予骨化三醇(上海羅氏制藥有限公司生產，國藥準字J20100056，0.25 μg/粒)0.25 μg隔日一次晨起空腹口服，并根據監測鈣、磷及甲狀旁腺素水平調整骨化三醇劑量。治療組和對照組應用骨化三醇的患者比例分別為21.88%和24.24%，組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.3 觀察指標

1.3.1骨密度檢測：采用OSTEOCORE3型雙能X線骨密度測量儀(法國Diagnostic Medical System SA公司)分別檢查治療前、治療后L2-4、Ward三角、股骨頸及大粗隆的骨密度。

1.3.2骨代謝指標評價：于治療前和療程結束后采集患者清晨空腹靜脈血2.5mL，應用電化學發光免疫分析方法(試劑盒購自瑞典羅氏公司)測定人血總1型膠原氨基端延長肽(total N-terminal propeptide of type I procollagen, t-P1NP)、N-端中段骨鈣素(N-terminal mid-fragment of osteocalcin, N-MID OC)、β-膠原降解產物(β-collagen specific sequences, β-CTx)、25-羥基維生素D(25-hydroxyl vitamin D, 25-OH-VD)。

1.3.3療效判斷：根據L2-4骨密度變化百分率即(治療后-治療前)/治療前×100%判定。顯效：上升>2.0%；有效：上升0～2.0%；無效：上升<0%(負值)。總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

1.3.4血生化指標評價：常規檢測治療前后肝、腎功能、血鈣、血磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)等生化指標。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between patients in the treatment group and in the control group

注：與對照組相比，*P<0.05

Note：Compared with control group,*P<0.05

1.3.5臨床癥狀評價：分別于治療前和治療后6個月采用視覺模擬量表(visual analogue scales, VAS)評分進行疼痛評分量化。評分標準為0：無痛；0～3分：能忍受的輕微疼痛；4～6分：疼痛睡眠，尚能忍受；7～10分：疼痛強烈、難忍。并觀察治療期間新骨折發生率。

1.3.6不良反應：記錄治療過程中出現的各種不良反應。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療前后骨密度

治療前兩組間骨密度的差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。治療組和對照組治療后T值均顯著升高，差異有統計學意義(分別為P<0.01和P<0.05)；兩組治療后L2-4、股骨頸的骨密度也明顯升高(P<0.05)，且治療組治療后L2-4、股骨頸的骨密度明顯高于對照組治療后(P<0.05)；治療前后Ward三角及大粗隆的骨密度差異無統計學意義(P>0.05)。治療6個月后，治療組有效率為31.25%，顯效率為53.13%，總有效率為84.38%，對照組有效率為27.27%，顯效率為33.33%，總有效率為60.61%。治療組的顯效率和總有效率均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2 兩組治療前后血清骨代謝指標

治療前兩組t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。治療后，治療組t-P1NP、N-MID OC和β-CTx水平顯著下降、25-OH-VD顯著升高，與治療前和對照組治療后比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；而對照組治療前后t-P1NP、N-MID OC、β-CTx和25-OH-VD水平的差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較及骨密度綜合療效指標比較(例，%)Table 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment between the two groups and comparison of bone mineral density comprehensive efficacy between the two groups (case %)

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.01；與對照組比較，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with before treatment,△P<0.01；Compared with control group,#P<0.05

表3 兩組治療前后骨代謝及血生化指標的比較Table 3 Comparison of bone metabolism and serum biochemical indexes before and after the treatment between the two groups

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

Note：Compared with before treatment,*P<0.05；Compared with control group,#P<0.05

2.3 兩組血生化指標

兩組間治療前各生化指標的差異無統計學意義(P>0.05)。兩組治療后與治療前比較，除PTH水平顯著下降(P<0.05)、血鈣顯著升高(P<0.05)外，血肌酐水平等其它生化指標均未見顯著變化，比較治療前后eGFR水平也無統計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 臨床癥狀評價

治療組與對照組治療前和治療后6個月VAS評分分別為(7.10±0.10)、(3.36±0.25)和(7.08±0.12)、(5.83±0.34)，兩組患者疼痛改善程度評價，治療組組內比較差異顯著(P<0.01)，對照組則無顯著差異(P>0.05)，治療后治療組與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療組及對照組新骨折發生率分別為6.25%(2/32例)、12.12%(4/33)，治療組顯著低于對照組(P<0.05)，骨折發生原因以外傷為主，治療組骨折部位均為錐體外骨折，對照組2例為椎體骨折，2例為椎體外骨折。

2.5 不良反應

利塞膦酸鈉的治療組患者均有較好耐受性，4例出現惡心伴上腹部不適，1例有下肢肌肉抽搐，對照組中2例服藥后胃腸道不適，經延長行走時間后均逐漸緩解。

3 討論

骨質疏松為一種以骨強度受損、骨折危險增加的骨骼疾病，在中老年人群中發病較為普遍。老齡CKD患者因長期的腎功能損傷可導致以甲狀旁腺素升高為主的鈣調節激素紊亂，而鈣調節激素及鈣磷代謝紊亂又進一步加重腎功能損害，這種腎臟與骨代謝調節激素改變的相互作用，使骨密度進一步下降，最終導致原發性骨質疏松加重或繼發性骨質疏松[3-4]。無論原發性還是繼發性骨質疏松在治療過程中均需隨時監測與骨代謝有關的激素和生化指標，補充鈣鹽，必要時調節性激素和骨代謝激素的平衡[3]。

口服雙膦酸鹽是目前骨質疏松最常用的治療方法，在CKD 2-3期患者中，適當應用雙膦酸鹽治療可以預防骨折，尤其降低椎體骨折發生風險[5,6]。利塞膦酸鈉是一種吡啶雙膦酸鹽骨吸收抑制劑，它抑制骨吸收更高效，幾乎不影響骨礦化，能明顯提高腰椎和髖部骨密度，顯著降低骨折發生率，是一種安全有效的骨質疏松治療藥物，可以連續使用[7,8]。目前認為利塞膦酸鈉抗骨吸收的機制可能為通過成骨細胞作用，抑制破骨細胞的功能或抑制原破骨細胞的增殖或分化成破骨細胞的作用，而且利塞膦酸鈉還能誘導破骨細胞的凋亡[9]。臨床研究發現，對于長期接受激素治療的CKD患者無論是否應用活性維生素D，利塞膦酸鈉均可有效提高骨密度并明顯減輕患者疼痛，是治療糖皮質激素相關骨質疏松安全有效的藥物[10,11]。其抑制骨量丟失過快、骨轉換過高的過程，對于絕經后骨質疏松同樣有顯著療效[12]。本研究顯示，老年CKD患者治療后骨代謝指標t-P1NP、N-MID OC和β-CTx均較治療前降低，但治療組降低的程度大于對照組，治療組治療后腰椎骨密度升高的總有效率顯著高于對照組，VAS評分和新骨折發生率均顯著低于對照組。可見利塞膦酸鈉針對老年CKD患者，可提高骨密度、增加骨量、降低骨轉換、減輕骨痛和預防骨折，與鈣劑和活性維生素D聯合應用可有效治療老年CKD伴發的骨質疏松，兩組治療后腎功能均未見明顯進展，而血鈣均升高，且增高幅度較一致，可見鈣劑的補充可明顯增加血鈣，達到治療作用。但因本研究外源性給予骨化三醇和維生素D類似物，可影響25-OH-VD測量結果，所以其測量值對指導治療或預測預后意義不大。

本研究也證實了雙膦酸鹽對于eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)的CKD伴骨質疏松患者，治療安全，無嚴重不良反應。但對于eGFR<30 mL/(min·1.73m2)的進展期CKD患者需謹慎應用，其原因為雙膦酸鹽的長期使用可能會增加CKD患者發生腎性骨病的風險，甚至因加重低鈣血癥致甲狀旁腺功能亢進進一步惡化[4]。然而Miller[14]在評估和管理CKD與骨質疏松的研究中，發現利塞膦酸鈉對于CKD 4期的骨質疏松也具有良好的療效和安全性。最新的綜述表明，對于CKD伴骨質疏松患者和重度CKD而無腎性骨營養不良者，口服雙膦酸鹽如利塞膦酸鈉似乎是一種安全的選擇，但治療中需嚴格監測腎功能和PTH水平[15]。

綜上所述，利塞膦酸鈉能有效提高老年CKD[eGFR≥30 mL/(min·1.73m2)]伴骨質疏松癥患者的骨密度，降低骨轉換相關指標和骨折發生率，且不良反應少，是老年CKD2-3期伴骨質疏松患者安全、有效的治療措施，值得臨床推廣應用。其對于終末期CKD患者的安全性方面，以及尚有待進一步研究證實。