孢子絲菌病診療指南

中華醫學會皮膚性病學分會真菌學組；中國醫師協會皮膚科醫師分會醫學真菌亞專業委員會；中西醫結合學會皮膚性病專業委員會真菌學組

·指南與共識·

孢子絲菌病診療指南

中華醫學會皮膚性病學分會真菌學組；中國醫師協會皮膚科醫師分會醫學真菌亞專業委員會；中西醫結合學會皮膚性病專業委員會真菌學組

孢子絲菌病（sporotrichosis）是由申克孢子絲菌復合體（Sporothrix schenckiicomplex）感染皮膚、皮下組織、黏膜和局部淋巴系統所引起的慢性感染性疾病，偶可播散全身，引起多系統性損害。皮損主要表現為慢性炎癥性肉芽腫損害，可形成丘疹、膿皰、結節、斑塊、潰瘍、肉芽腫、結痂等改變，常累及面部、四肢等暴露部位。

一、病原學

孢子絲菌屬子囊菌門、糞殼菌綱、長喙殼菌目、長喙殼菌科、孢子絲菌屬，為雙相真菌，在自然界室溫培養為菌絲相菌落，體內和37℃培養為酵母相菌落。基于傳統的表型分類，過去一直認為孢子絲菌病是由申克孢子絲菌（Sporothrix schenckii）單一菌種引起，新近基于分子生物學的基因型分類結果顯示，申克孢子絲菌實屬一種復合體，包括申克孢子絲菌、球形孢子絲菌（Sporothrix globosa）、巴西孢子絲菌（Sporothrix brasiliensis）、墨西哥孢子絲菌（Sporothrix mexicana）和盧艾里孢子絲菌（Sporothrix luriei）等［1?2］。不同的孢子絲菌菌種間在地理分布、臨床表現、致病能力、對抗真菌藥物的敏感性存在一些差異。巴西孢子絲菌和墨西哥孢子絲菌主要分布于巴西和墨西哥；申克孢子絲菌和球形孢子絲菌世界范圍內廣泛分布，前者主要分布歐洲、美國、南美洲一些國家和亞洲；后者主要分布于歐洲、美洲一些國家、非洲（南非）及亞洲（日本）等國家［3?6］。目前研究表明，我國人類孢子絲菌病病原菌主要是球形孢子絲菌［7?8］。

二、流行病學

本病在世界各地均有報道，主要集中于熱帶、溫帶和亞熱帶地區。孢子絲菌廣泛存在于自然界中，是土壤、木材及植物的腐生菌。皮膚外傷后接觸到被孢子絲菌污染的物質是該病傳播的主要途徑，農民、工人、園丁、礦工等為易感人群。本病可為散發，也可呈職業性或地方性小范圍流行。1916年，我國刁信德報道首例孢子絲菌病［9］。之后陸續有報道，以東北地區報道病例數最多。金學洙等［10］在吉林省自然環境中（如腐爛蘆葦、玉米秸、腐木、土壤）分離出了本菌。1963—1979年我國吉林省白城地區［11］、1993—1995年蘆葦密集的黑龍江省肇東地區分別有地方性流行報道［12］；1941—1949年南非金礦報道爆發3 000人感染的孢子絲菌病流行［13］。

孢子絲菌病為人畜共患疾病，由于飼養寵物的增多，動物源性感染亦不斷增加。最大的流行發生于巴西里約熱內盧，經動物（主要是貓）傳播引起［14］。罕見病例因蚊蟲叮咬［15?16］、人與人密切接觸［17］而感染。吸入分生孢子可導致肺部感染，也可經皮膚黏膜、消化道而引起眼、骨骼關節、消化系統等損害。在免疫低下及免疫缺陷者中易經血行播散引起播散型或系統型損害。

三、發病機制

病原菌接觸人體后是否致病以及表現的臨床類型主要取決于病原菌毒力及宿主免疫狀況。

（一）菌株毒力因素：孢子絲菌毒力因子主要包括黑素、粘附力、過氧化麥角甾醇、耐熱性及相關蛋白等。黑素被認為是多種病原真菌的致病因子［18］，可以增強其抵抗巨噬細胞吞噬能力［19］，保護真菌細胞，具有抗氧化、抗惡劣環境、增強真菌細胞表面的粘附性、降低抗真菌藥物的藥效等作用。粘附力是病原菌致病的先決條件，研究發現，酵母細胞和分生孢子都具有與層黏連蛋白和纖維結合素粘附能力［20］。孢子絲菌細胞壁鼠李糖和肽聚糖也參與了粘附過程。

（二）宿主免疫因素：補體在孢子絲菌的抗感染免疫應答中起重要作用。該菌侵入宿主，轉變為酵母相細胞，激活補體途徑后，一方面可以通過裂解片段C3b包被在真菌細胞壁上，促進宿主對酵母相細胞吞噬作用；另一方面，膜攻擊復合體對裂解真菌細胞也起一定作用［21?22］。孢子絲菌感染后機體的免疫機制以細胞免疫為主，是由特異性T細胞介導的免疫反應，活化后的巨噬細胞可啟動機體的防御機制。致病過程與機體各類免疫細胞和非免疫細胞相關聯，誘導機體固有免疫和獲得性免疫的產生。

四、臨床表現

本病以侵犯皮膚為主，主要見于皮膚暴露部位，偶可累及內臟，可分為皮膚型和皮膚外型。皮膚型又分為固定型、淋巴管型和皮膚播散型。皮膚外型主要是病原菌經血行播散侵犯體內各系統，或是經呼吸道感染。

（一）皮膚型孢子絲菌病：

1.固定型：感染病原菌后1～4周發病，少數患者更長。皮損好發于面、頸、四肢、手背等暴露部位，多有外傷史。皮損表現為炎性丘疹、結節，呈紅色或暗紅色，逐漸增大，可伴潰瘍、膿腫及結痂，稱為孢子絲菌病“初瘡”。此型皮損臨床表現多樣，除上述表現外，還可見鱗屑性斑片、疣狀斑塊、痤瘡樣、肉芽腫及囊腫等改變。一般不侵犯近衛淋巴結，無自覺癥狀。此型在我國最多見，多見于兒童，面部皮疹常表現為這種類型。

2.淋巴管型：好發于手、前臂、面部、小腿等，常為單側，多有外傷史。初瘡出現后逐漸擴大、加重，不久即沿淋巴管向心性發展，陸續出現逐漸增大、增多的炎性結節，呈串珠狀排列。結節間可出現淋巴管炎，但附近淋巴結腫痛不明顯。結節中心可發生壞死，形成潰瘍。面部的淋巴管型常表現為初瘡周圍出現衛星灶，此型在美國、歐洲更常見［23］。

3.皮膚播散型：此型少見，多繼發于淋巴管型，通過自身接種或血行播散而引起皮膚散在性多發損害，皮損表現為炎性結節、斑塊、囊腫、膿腫、潰瘍等，分布廣泛，全身散在或局部密集。可伴有發熱、疲乏等癥狀。主要發生于免疫低下或免疫缺陷患者，如酗酒者、糖尿病、結節病、結核病、惡性腫瘤、器官移植、長期應用免疫抑制劑和AIDS患者［24］。如能及時診治，預后尚好；如延誤診斷，預后不良。

（二）皮膚外型孢子絲菌病：即系統型孢子絲菌病，或稱內臟型，經血行播散引起，好發人群與皮膚播散型相同。此型罕見。根據其受累器官不同，可分為骨/關節孢子絲菌病；氣管/肺孢子絲菌病；眼孢子絲菌病以及孢子絲菌腦膜炎等。

五、診斷

（一）典型臨床表現：結合患者病史、流行區域、皮損沿淋巴管呈串珠狀排列的結節、肉芽腫、潰瘍等，考慮淋巴管型孢子絲菌病的診斷。皮膚固定型及播散型的損害形態多樣，對有明確外傷史，臨床表現不典型又久治不愈的炎性丘疹、結節、潰瘍、疣狀損害、腫瘤樣損害等應考慮本病。

（二）真菌學檢查：臨床標本取病灶滲出液、膿液及痂皮、組織塊等進行直接鏡檢涂片，革蘭染色或PAS染色，高倍鏡下可見染色陽性的卵圓形或梭形小體。孢子絲菌為溫度雙相真菌，在沙氏培養基上室溫下培養為菌絲相生長，在腦心浸液血培養基上37℃培養為酵母相。觀察菌落生長及顯微鏡下結構，符合孢子絲菌特點即可確診。真菌培養是診斷孢子絲菌病的金標準。需注意的是，球形孢子絲菌常在37℃不生長或生長非常緩慢。

臨床標本直接鏡檢常由于菌數少而陽性率低。PCR、巢式PCR、肽指紋圖譜分析等分子生物學診斷技術可用于孢子絲菌的鑒定，并在菌種分類上有顯著的優勢。病變組織提取核酸分子生物學鑒定的成功率低。

（三）組織病理學檢查：孢子絲菌病組織病理特征性改變是混合性炎性細胞肉芽腫改變，可見典型的“三區病變”，中央為“化膿區”，由中性粒細胞及少量嗜酸性粒細胞構成；其外為“結核樣區”，由組織細胞、上皮樣細胞及少量的多核巨細胞構成；最外層為“梅毒樣區”，由淋巴細胞及漿細胞構成。皮損內可見PAS染色陽性的圓形或卵圓形孢子，有時可見“星狀體”。組織病理學檢查對診斷有重要意義，活組織標本中鑒定出病原體也可確診。

免疫組化診斷：ELISA、間接免疫熒光法、直接免疫熒光法檢測孢子絲菌，均顯示有高特異性及高敏感性［25］。

（四）精制孢子絲菌素皮膚試驗：該方法在墨西哥和其他拉美國家已被應用，有研究顯示，該皮內試驗診斷的陽性率為100%［26］。在我國尚未廣泛推廣應用。

六、鑒別診斷

皮膚型孢子絲菌病需與下列疾病相鑒別，細菌性皮膚病如皮膚結核、皮膚非典型分支桿菌感染、膿皮病；寄生蟲性皮膚病如皮膚利什曼病；其他真菌性皮膚病如著色芽生菌病、暗色絲孢霉病、皮膚癬菌性肉芽腫、皮炎芽生菌病、副球孢子絲菌病、足菌腫、奴卡菌病；非感染性皮膚病如鱗狀細胞癌、基底細胞癌、淋巴瘤、上皮樣肉瘤、結節病等。根據病史、臨床表現、組織病理學改變、微生物學檢查及血清學試驗等可資鑒別。

七、治療

（一）伊曲康唑：目前是治療皮膚型孢子絲菌病的首選藥物。美國《2007年孢子絲菌病臨床用藥指南》［27］（簡稱《用藥指南》）的推薦劑量為200 mg/d，用藥持續至臨床癥狀消失后的2～4周；兒童劑量6～10 mg·kg-1·d-1。也有文獻報道小劑量伊曲康唑（100 mg/d）口服及伊曲康唑沖擊治療（400 mg/d）可取得滿意的療效［28?30］。目前我國推薦伊曲康唑的成人劑量為200 ～ 400 mg/d口服，兒童5 mg·kg-1·d-1口服，療程3～6個月或更長，應定期監測肝功能。

（二）特比萘芬：只對皮膚型孢子絲菌病有效，《用藥指南》的推薦劑量為500 mg/d，分2次口服，但只作為伊曲康唑和碘化鉀不能耐受時使用［27］。在我國，推薦成人劑量250 ～ 500 mg/d［31］；2歲以上兒童可酌情使用，劑量5 ～ 6.5 mg·kg-1·d-1，療程3 ～ 6個月或更長。

（三）碘化鉀：既往為治療本病的首選藥物，常用10%碘化鉀溶液10 ml日3次口服，總療程3～6個月。不良反應較常見，包括惡心、皮疹以及甲狀腺腫大等。

（四）兩性霉素B：可用于播散型或系統型孢子絲菌病。對于兩性霉素B脂質體，肺及播散型孢子絲菌病的推薦劑量為3 ～ 5 mg·kg-1·d-1，孢子絲菌性腦膜炎推薦劑量為5 mg·kg-1·d-1，治療總量應達1～2 g/d，療程4～6周。治療有效后，改用伊曲康唑400 mg/d作為階梯療法維持治療，總療程最少12個月［27］。注意藥物不良反應。

（五）氟康唑：由于氟康唑對孢子絲菌是一種中等效力的抗真菌藥物，只應用于對其他藥物無法耐受者，推薦劑量為400 ～ 800 mg/d［27］。

（六）其他：包括新型抗真菌藥物、手術療法、物理療法（如溫熱、冷凍）、光動力療法等。泊沙康唑治療孢子絲菌病的療效有待進一步積累資料［32］；冷凍療法目前很少應用；國外有光動力療法聯合伊曲康唑治療孢子絲菌病的報道［33］。對于一些無法接受藥物治療的患者，比如妊娠期婦女或嚴重肝腎疾病患者，可給予溫熱療法［27］。對固定型皮損患者，如藥物治療效果不理想、皮損局限、周圍纖維組織包裹明顯，可配合手術治療。

（七）聯合治療：包括藥物聯合治療、藥物與非藥物聯合治療。對皮膚型孢子絲菌病的藥物聯合治療包括伊曲康唑與特比萘芬聯合、伊曲康唑與碘化鉀聯合、特比萘芬與碘化鉀聯合。研究表明，藥物聯合治療具有協同抗菌作用，適用于單一藥物治療效果不佳者［34?35］。具體的治療方案需根據患者的個體化差異調整。

八、預防

在孢子絲菌病高發地區宣傳普及孢子絲菌病的相關知識。高危人群應當帶手套工作，防止皮膚外傷。皮膚一旦受傷，應及時清洗、消毒，并涂布碘酊等藥物。對于患病的動物應給予治療、隔離等處理。真菌實驗室應當遵照制度嚴格管理，經常消毒滅菌。對于患者，應適當隔離，足劑量、足療程治療，換下的敷料應燒毀或滅菌。

參與共識起草專家名單（以姓氏筆畫為序） 李福秋（吉林大學第二醫院皮膚科），李若瑜（北京大學第一醫院皮膚科），王愛平（北京大學第一醫院皮膚科），冉玉平（四川大學華西醫院皮膚科），溫海（第二軍醫大學附屬長征醫院皮膚科），劉維達（中國醫學科學院皮膚病研究所真菌科），章強強（復旦大學附屬華山醫院皮膚科），席麗艷（中山大學孫逸仙紀念醫院皮膚科），李春陽（山東大學齊魯醫院皮膚科），呂雪蓮（北京軍區總醫院皮膚科）

執筆者 李福秋 王愛平 冉玉平 李若瑜

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李若瑜，Email：mycolab@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2016.07.002

2015?12?07）

（本文編輯：顏艷）