新生兒糖尿病并發顱內出血1例報告及文獻復習

于　飛，蘇　杭，祝　婕，方海寧

(湖北省婦女兒童醫院兒童內分泌遺傳代謝科，湖北 武漢 430070)

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【醫學薈萃】

新生兒糖尿病并發顱內出血1例報告及文獻復習

于飛，蘇杭，祝婕，方海寧

(湖北省婦女兒童醫院兒童內分泌遺傳代謝科，湖北 武漢 430070)

目的探討新生兒糖尿病的診治及其并發顱內出血的發病機制。方法分析1例新生兒糖尿病并發顱內出血的臨床資料及復習相關文獻。結果KCNJ11及ABCC8基因突變相關性新生兒糖尿病患兒約占所有新生兒糖尿病(NDM)患兒的40%，占新生兒永久性糖尿病患兒(PNDM)的50%；新生兒糖尿病與顱內出血可能存在聯系。結論較長新生兒糖尿病患兒可試驗性應用格列本脲治療；并認為顱內出血可能為滲出性出血，可能與分布于腦部神經元、血管內的ATP敏感鉀通道(KATP)病變有關。

新生兒糖尿病；顱內出血；診治；發病機制；KCNJ11及ABCC8基因突變

[Abstract]ObjectiveToexplorethediagnosisandtreatmentofneonataldiabetesmellitus(NDM)andthepathogenesisofitcomplicatingintracranialhemorrhage.MethodsClinicaldataofacaseofNDMcomplicatingintracranialhemorrhagewasanalyzedandrelatedliteratureswerereviewed.ResultsKCNJ11andABCC8genemutationassociatedNDMaccountedforabout40%ofallNDM,anditaccountedfor50%ofpermanentneonataldiabetesmellitus(PNDM).TherecouldbeconnectionbetweenNDMandintracranialhemorrhage.ConclusionOlderneonateswithdiabetesmellituscanuseglibenclamidefortrialtreatment.Intracranialhemorrhagemaybeexudativehemorrhage,whichcouldberelatedwithATPsensitivepotassiumchannel(KATP)lesiondistributedinneuronsandbloodvesselsinbrain.

[Keywords]neonataldiabetesmellitus(NDM);intracranialhemorrhage;diagnosisandtreatment;pathogenesis;KCNJ11andABCC8genemutation

新生兒糖尿病(neonataldiabetesmellitus，NDM)，是一種在出生后特定時間內發生的與單基因突變有關的特殊糖尿病，屬于罕見病，新生兒糖尿病并發顱內出血報道更為罕見。新生兒糖尿病的診治有待探討，新生兒糖尿病并發顱內出血的機制尚不完全清楚。本文結合湖北省婦女兒童醫院成功診治的1例新生兒糖尿病并顱內出血,以及對近年國內外相關文獻復習，以期提高對新生兒糖尿病診治的認識，以及對新生兒糖尿病并發顱內出血的發病機制給予探討。

1病歷資料

1.1病史情況

患兒，男，66天，因“間斷發熱3天，昏迷、抽搐1天”入院。患兒3天前出現發熱，最高體溫為41.70℃，偶咳，吐奶，呈噴射狀，腹瀉黃色稀便5～6次/日，少動，納差，在當地醫院住院1天，其間出現昏迷、間斷抽搐，立即轉入湖北省婦女兒童醫院。患兒系第2胎第2產，足月順產兒，出生時體重2.8kg。患兒出生時一般情況可，無宮內窘迫及生后窒息史，其父母非近親結婚，其姐健康，無糖尿病家族史。入院時體檢：體溫36.9C，呼吸60次/分，脈搏170次/分，血壓87/53mmHg，體重2.7kg；神志不清，面色蒼白，營養不良，皮膚干燥，彈性差；前囟平軟，雙瞳孔4mm，對光反射遲鈍，雙眼眶凹陷；呼吸急促，呻吟，可見吸氣三凹癥；咽紅，頸軟，雙肺呼吸音粗，無羅音；心音稍鈍，心律齊；肝右肋下2cm，質軟；四肢肌張力高，雙下肢強直；末梢冰涼，毛細血管充盈時間大于5秒。

1.2輔助檢查

1.2.1一般檢查

住院第1天血氣分析：pH7.02，鉀(K)5.5mmol/L，鈉(Na)169.5mmol/L，葡萄糖(Glu)>500mg/mL，血乳酸(Lac)2.1mmol/L，剩余堿(BE)-27.9mmol/L,血糖49mmoL/L。腎功能：尿素氮(BUN)14.7mmol/L，肌酐(Cr)72μmol/L。尿常規：糖(++++)，尿蛋白(Pro)(-)，酮體(±)。血漿胰島素0.8μIU/mL(空腹正常值6～27μIU/mL)，空腹血C肽0.06ng/mL(正常參考值0.81～3.85ng/mL)。糖化血紅蛋白12.4%。血胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IAA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)均為陰性。血三T、D-二聚體檢測均正常。

1.2.2影像學檢查

胰腺B超未見明顯異常。

住院第1天頭顱CT影像表現：右側小腦實質、直竇、左側外側裂、左側側腦室脈絡叢以及右頂葉腦溝均見團片、不規則片狀以及條狀高密度影，腦室系統無明顯擴大，中線無移位，印象：廣泛性顱內出血。住院2周頭顱CT影像表現：示兩側側腦室前角及四疊體池內仍見少許高密度影，余腦實質內未見異常密度影，灰白質界限清晰，腦溝、腦裂未見明顯加深、加寬征象，腦室系統正常，中線結構居中。與前片比較，印象：顱內出血明顯吸收。

1.3診斷

新生兒糖尿病合并高滲非酮癥酸中毒昏迷、顱內出血、重癥肺炎。

1.4治療經過

入院后給予補液、抗炎、給氧、止血及應用胰島素靜脈滴注，后改為皮下注射每次l～1.5IU，每日4次，4～5天后病情漸緩解，抽搐停止，體溫正常，呼吸平穩，但血糖波動于2.9～27mmoL/L之間，控制困難。于住院第6天起按每次0.05mg/kg，每天3次，餐前口服優降糖后，各時段血糖均在正常范圍，血漿滲透壓正常。住院2周復查頭顱CT顱內出血明顯吸收，復查空腹血C肽0.66ng/mL。出院2個月后復診各時段血糖均在正常范圍，頭顱CT未見明顯異常，體重增長2.0kg，四肢活動正常，頭控良好，住院后17個月(生后19個月)隨訪，仍按每次0.05mg/kg口服優降糖，每天3次，血糖控制良好，生長發育正常。

2體會

2.1新生兒糖尿病是異質性單基因遺傳病

新生兒糖尿病是一種罕見特殊類型糖尿病，是一組異質性的單基因遺傳病，是由編碼胰腺β細胞發揮正常作用功能的相關蛋白質的基因突變所致[1]。常在出生后6個月內發病，表現為胰島素分泌不足和持續高血糖(>7mmol/L)，病程大于2周，大部分病例表現為宮內生長受限、皮下脂肪減少、C肽水平低、甚至發生新生兒死亡。其發病率約為1/30～40萬新生兒。因為發病率很低，因此在診斷上應該排除較為常見的應急性高血糖、醫源性高血糖等情況[2]。

新生兒糖尿病曾經被認為是屬1型糖尿病的早發類型，近年研究表明新生兒糖尿病不是1型糖尿病，與經典的兒童1型糖尿病無關，與1型糖尿病有著不同發病機制、治療方法，不能混淆[3]。新生兒糖尿病的糖尿病相關自身抗體檢測均為陰性，不是自身免疫性疾病，而是單基因突變所致遺傳性疾病，胰腺β細胞正常發揮功能需要相關蛋白質參與，編碼關鍵蛋白質的基因發生突變導致新生兒糖尿病。2004年Gloyn等和2006年Babenko等分別首次證實KCNJll基因和ABCC8基因突變可導致新生兒永久性糖尿病。在治療上，成功地從依賴胰島素治療完全過渡到磺脲類藥物的口服治療，開創了新生兒糖尿病治療的新紀元[4-5]。

依據臨床特點及轉歸不同，可將新生兒糖尿病分為兩種臨床類型[6]，即新生兒暫時性糖尿病(transientneonataldiabetesmelitus，TNDM)和新生兒永久性糖尿病(permanentneonataldiabetesmelitus，PNDM)，兩者最根本的區別是遺傳學基礎的不一致。

2.2新生兒暫時性糖尿病的發病機理

TNDM的主要發病機理為胰腺β細胞發育成熟遲緩。遺傳學研究表明，TNDM主要是父源6號染色體的不適當表達與其發生密切相關[7]。TNDM發病年齡較小(多于出生后1個月內診斷，平均診斷年齡為出生后6天)，通常伴有宮內發育遲緩(IUGR)及低體重，較少發生糖尿病酮癥酸中毒，所需胰島素起始治療劑量較低等特點，絕大多數TNDM患者在發病幾個月后(平均為12周)血糖即恢復正常水平，少數患者持續存在糖耐量減低。但半數以上TNDM患者會在兒童期或青春期出現糖尿病復發，復發后需要終身胰島素維持治療。

2.3新生兒永久性糖尿病的發病機理

PNDM最常見機理是編碼胰島β細胞膜ATP敏感鉀通道(KATP)的蛋白亞單位(Kir6.2亞單位和SUR1亞單位相應編碼基因分別為KCNJ11、ABCC8)基因發生突變所致。葡萄糖是刺激胰島素分泌的最重要因素，葡萄糖除通過葡萄糖激酶(GCK)調控β細胞分泌胰島素外，還可通過葡萄糖代謝的化學信號轉化為離子通道改變、從而引起膜電位改變和相繼調控胰島素釋放。KATP是調節胰腺β細胞膜電位變化的關鍵因子，KATP通道是由4個Kir6.2亞單位(一種K+通道內向整流蛋白)和4個SUR1亞單位(磺酰脲類受體1)組成異八聚體。只有Kir6.2與SUR1共同存在，才能發揮KATP通道功能。在生理情況下，血糖升高后，葡萄糖被轉運入胰島β細胞，在GCK等關鍵酶作用下經過三羧酸循環，細胞內ATP生成增加，ATP/ADP比率升高，使胰島β細胞ATP敏感K2+通道(KATP)關閉，導致細胞膜去極化，胞膜上電壓依賴性鈣通道開放，Ca2+內流，通過興奮-分泌偶聯機制引起胰島素釋放。研究表明，KCNJ11、ABCC8基因激活突變使KATP通道對ATP敏感性降低，減弱對KATP通道正常關閉的抑制作用，導致鉀通道處于持續開啟狀態，β細胞不能發生去極化，抑制了電壓依賴的鈣通道開啟，從而抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，最終使胰島素釋放減少從而引發PNDM[8]。SUR1亞單位參與調節葡萄糖誘發胰島素分泌。與此相反，磺脲類藥物-格列本脲，系KATP通道阻斷劑，可通過關閉KATP通道，提高了細胞內鈣水平升高，從而促進胰島素的分泌。

KATP通道基因(即KCNJ11及ABCC8)變異所導致的PNDM患者，絕大多數可以從胰島素注射治療安全有效地轉為口服磺脲類藥物治療。

2.4兩種臨床類型新生兒糖尿病的特點

與TNDM相比，PNDM患兒起病相對年齡稍大，平均診斷年齡為27～49天；在PNDM患者中，宮內發育遲緩(IUGR)的發生率相對較高，發病時往往伴有酮癥酸中毒表現。PNDM在發病后無緩解過程，往往需要終身維持治療。

暫時性新生兒糖尿病約占新生兒糖尿病的50%，其70%的病因是染色體6q24親代印跡表達異常[9]；約30%的病因是KCNJ11基因或ABCC8基因激活突變(activatingmutation)。目前發現的引起PNDM的基因有KCNJ11(約30%)、ABCC8(約19%)、INS(約20%)、GCK(4%)以及PDX1(<1%)。

KCNJ11及ABCC8相關性新生兒糖尿病約占所有新生兒糖尿病的40%[10-11]，占PNDM的50%，這兩種基因突變也是大多數PNDM患者的致病原因。

KCNJ11相關性糖尿病發生時間較其他新生兒糖尿病晚，常發生于出生后數周或數月，而其他類型糖尿病發生于出生后數天或數周[12-13]。INS基因突變是繼KCNJ11基因突變之后的第二大引起PNDM發病的重要病因，INS基因突變引起的PNDM患兒體重略重，宮內生長遲緩程度較輕，多數患兒糖尿病發病時間稍晚。基因KCNJ11和ABCC8突變者一般3月齡內起病，而INS突變者6～12月齡起病。

可見，臨床表現提供了TNDM與PNDM的鑒別，KCNJ11及ABCC8相關性糖尿病的發病率及發病時間為臨床提供了較長新生兒糖尿病患兒可診斷性應用口服格列本脲治療的理論依據。對于其他基因突變引起的PNDM，目前胰島素仍是唯一的治療選擇。

2.5試驗性應用格列本脲治療明顯有效

本例患兒系足月順產兒，出生體重正常，起病時間為出生2個月后，糖尿病相關自身抗體均為陰性，并伴有嚴重并發癥，診斷考慮為新生兒永久性糖尿病(PNDM)且由KATP通道基因變異所導致可能性大，應用胰島素治療效果不佳，直接對其進行了口服格列本脲替代胰島素治療，起病時血C肽為0.06ng/mL，2周后復查為0.6ng/mL，該患者應用口服格列本脲治療一年余血糖穩定，各時段血糖基本控制在正常范圍，病程及治療支持了最初的診斷。

該患者應用1年余血糖穩定，各時段血糖基本控制在正常范圍，因此，磺脲類降糖藥物比外源性胰島素注射更加符合這類NDM患者的生理需要。研究報告，對于KCNJ11和ABCC8基因突變所致的NDM，可使用磺脲類藥物替代胰島素進行治療，較胰島素治療低血糖的發生率更低，且無明顯不良反應發生[14]。

根據本病例經驗，由于患兒年齡小，體重輕，治療所需的胰島素劑量極小，且小嬰兒飲食控制艱難，故臨床胰島素治療難以準確把握。采用格列本脲治療觀察表明，該藥是安全有效的，副作用并不明顯，而血糖控制非常理想，患兒服藥依從性高，而且明顯提高了患者的生活質量，家長沒有放棄治療的意愿。事實上，擺脫了注射胰島素，成功的采用了口服降糖藥物治療[15]。

可見，無論從理論上還是從臨床實踐中都為“較長新生兒糖尿病患兒可試驗性應用格列本脲治療”提供了依據。

早期處理及病因辨析對治療和預后的影響尤其重要，提示臨床工作中如有條件應行基因檢測，根據基因突變類型選擇最合適的治療方案并評估預后。若無條件進行基因檢測，對于新生兒糖尿病，不妨可試驗性應用格列本脲治療[16-17]。

3討論

以“新生兒糖尿病”為主題詞檢索CNKI中國期刊全文數據庫，自1994至2014年共有6例新生兒糖尿病并發顱內出血病例(2005年翟淑芬、郝貴竹及2007年王國慶、鄧有祥做過相關病例報道)，以“neonataldiabetesmellitusandintracranialhemorrhage”為主題詞檢索NCBI數據庫查到1例新生兒糖尿病并發顱內出血病例(1999年ManzarS等做過相關病例報道)。故此提示，新生兒糖尿病與顱內出血可能存在聯系，臨床工作中由于新生兒糖尿病早期缺乏特異性臨床表現，致使人們認識不足，病情持續惡化，并發了顱內出血，顱內出血可能是其嚴重并發癥之一，換而言之，新生兒糖尿病可能是顱內出血的病因之一，今后在處理顱內出血病例時要注意檢查血糖，排除新生兒糖尿病所致顱內出血可能。總之，臨床工作中應注意監測血糖，盡早發現糖尿病，及時準確治療，防止顱內出血發生。

按出血的病理機制可分為破裂性出血和漏出性出血兩種。漏出性出血過程比較緩慢，出血量較少，預后較好[18-21]。成人2型糖尿病并發出血性腦卒中以腦血管破裂多見。

新生兒糖尿病導致顱內出血其病理機制解釋主要有以下3種認識：①血漿滲透壓增高所致，當血漿滲透壓明顯增高時，使細胞內液移至細胞外間隙，其結果使細胞內容量減少，引起顱內出血[18]；②認為是血pH值、乳酸增高及電解質紊亂所致，酸中毒可使血管通透性增加，高血糖、高乳酸致使血管內皮細胞損傷，致使血液滲出；③現研究較為清楚的DEND綜合征的診治[22]為“新生兒糖尿病導致顱內出血”機制提供了思路：除分布于胰島B細胞外，Kir6.2亞單位在腦組織、心肌、骨骼肌中均有分布，SUR1亞單位在神經細胞中也有分布，SUR2A主要分布于心肌細胞和骨骼肌細胞上，SUR2B亞單位則主要位于平滑肌細胞。正是由于這兩種亞單位在不同組織的廣泛分布，導致其編碼基因突變后，臨床上往往不僅表現為高血糖，而且同時伴有其他臨床癥狀和體征。部分PNDM患兒(約5%)在高血糖的同時伴有發育遲緩、肌無力、癲癇，稱為DEND綜合征。也有部分患兒(約16%)僅表現為發育遲緩和肌無力，而無癲癇表現，稱為intermediateDEND(iDEND)綜合征。DEND綜合征及iDEND綜合征患者部分可使用磺脲類藥物治療，對于患兒的神經系統異常及發育延遲均可帶來一定改善，而這種改善作用是外源性胰島素無法取得的。在使用胰島素治療時，對于患者的胰腺外癥狀多無效果，但是由于磺脲類藥物可以改善KATP通道的功能且SUR在體內廣泛分布，對于基因缺陷所導致的其他伴隨癥狀如精神運動發育遲緩、癲癇等胰腺外癥狀也可有較好的治療效果。因此可以推理，由于KATP在胰島β細胞、腦神經元、血管平滑肌均有分布[23-24]，KCNJ11及ABCC8基因突變導致了新生兒糖尿病，KCNJ11及ABCC8基因突變也可能使腦神經元、血管平滑肌上的KATP通道發生病理變化，從而導致顱內出血，以及顱內出血的快速吸收可能與口服格列本脲有效作用于腦部神經元及血管的KATP通道有關，但以上推理理論上支持新生兒糖尿病并顱內出血的病理機理傾向是由滲出所致，而非血管破裂以及可能與分布于腦部神經元、血管內的ATP敏感鉀通道(KATP)病變有關[25]，本病例從發現顱內出血到再次復查僅半個月，顱內出血明顯吸收，預后良好，該病例支持了這一觀點。

KCNJ11及ABCC8基因突變導致了新生兒糖尿病，是否導致顱內出血有待探討，顱內出血的快速吸收是否與口服格列本脲作用于腦部神經元及血管KATP通道有關，確切的機理有待進一步研究。

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[專業責任編輯：艾婷]

Report on a case of neonatal diabetes mellitus complicating intracranial hemorrhage and literature review

YU Fei, SU Hang, ZHU Jie, FANG Hai-ning

(Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Hubei Maternal and Child Health Hospital, Hubei Wuhan 430070, China)

2015-05-08

于飛(1970-)，男，副主任醫師，主要從事兒童內分泌及遺傳代謝相關疾病的臨床診療工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.035

R

A

1673-5293(2016)01-0100-04