脂肪因子與妊娠期糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

孟喜燕，黃亞絹

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，蘇州 215006 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233)

【圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究】

脂肪因子與妊娠期糖尿病相關(guān)性研究進(jìn)展

孟喜燕1，黃亞絹2

(1.蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，蘇州 215006 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233)

妊娠期糖尿病是由多種病因引起的內(nèi)分泌代謝疾病，可引起糖、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)代謝紊亂，可導(dǎo)致嚴(yán)重的母嬰并發(fā)癥。脂肪因子能通過(guò)介導(dǎo)一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，廣泛參與機(jī)體復(fù)雜的代謝平衡網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)。近年來(lái)的研究表明，脂肪因子廣泛參與肥胖、2型糖尿病、高血壓病等一系列代謝相關(guān)性疾病的病理生理過(guò)程，其中趨化素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素作為脂肪因子，參與2型糖尿病的發(fā)生，與胰島素抵抗相關(guān)。通過(guò)對(duì)脂肪因子的特性探討，提示孕期監(jiān)測(cè)脂肪因子的變化對(duì)預(yù)測(cè)及干預(yù)妊娠期糖尿病具有重要意義。

妊娠期糖尿病；胰島素抵抗；趨化素；脂聯(lián)素；抵抗素；內(nèi)脂素

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期女性首次被檢測(cè)出糖代謝或糖耐量異常的疾病，其內(nèi)分泌改變是胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足，以糖代謝紊亂為主，是婦女在圍產(chǎn)期的一種常見(jiàn)并發(fā)癥。近年來(lái)，GDM被越來(lái)越多的學(xué)者所重視和關(guān)注，在世界上GDM的患病率在妊娠婦女中為3%～14%[1]。GDM的主要危害是使圍產(chǎn)期母嬰臨床不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加，包括流產(chǎn)、妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、巨大兒及新生兒低血糖、高胰島素血癥和產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加等，嚴(yán)重影響母兒健康[2-3]。目前普遍認(rèn)為，妊娠期糖尿病的發(fā)生與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)增加有關(guān)[4]，發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病相似，但具體病因并不明確。脂肪組織不僅是機(jī)體能量?jī)?chǔ)備器官，也是一個(gè)內(nèi)分泌器官，研究發(fā)現(xiàn)，人體脂肪組織分泌的多種細(xì)胞因子與胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，并且在妊娠期隨著母體脂肪含量的增多和胎盤(pán)的成熟，脂肪細(xì)胞因子合成和分泌也隨之增多，其中趨化素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素在IR的形成和發(fā)展中起著重要作用。本文旨在對(duì)妊娠期糖尿病有較突出作用的脂肪因子做一綜述，目的是闡述其在GDM的發(fā)展過(guò)程中的影響。

1趨化素與妊娠期糖尿病

趨化素(chemerin)系1997年由Nagpal等在用維甲酸類藥他扎羅汀治療銀屑病時(shí)克隆發(fā)現(xiàn)的與肥胖及代謝綜合征相關(guān)的脂肪細(xì)胞因子。研究表明趨化素可以調(diào)節(jié)脂肪分化、成熟和代謝；增強(qiáng)脂肪組織胰島素的敏感性，但誘導(dǎo)外周組織的IR；并且趨化素的促脂解作用可加重IR。趨化素參與2型糖尿病的發(fā)生已得到證實(shí)，如Zhuang[5]等的研究表明2型糖尿病病人血漿趨化素水平明顯升高；趨化素與IR之間的關(guān)系也有一定的研究，如Yu等[6]證實(shí)了血清趨化素水平與IR呈正相關(guān)，其水平在使用增加胰島素敏感性的降糖藥后顯著下降。有學(xué)者認(rèn)為GDM是早期的2型糖尿病，而趨化素與2型糖尿病密切相關(guān)，推測(cè)趨化素參與GDM的發(fā)生[7]。正常妊娠時(shí)，血清趨化素水平隨孕周增加逐漸升高，孕晚期達(dá)高峰，Jialal等[8]表明高血糖或高胰島素血癥可促使脂肪組織分泌趨化素增加，進(jìn)而使機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性進(jìn)一步減弱，促發(fā)IR循環(huán)加劇，也加劇了GDM的進(jìn)展，根據(jù)Jialal的研究推測(cè)趨化素水平不影響血糖正常孕婦的糖脂代謝，GDM孕婦血清中趨化素應(yīng)處于高水平，2016年潘寶龍等的研究證實(shí)了這一點(diǎn)，這與之前Pfau等[9]的研究相悖，其原因可能是胰島素的應(yīng)用或飲食運(yùn)動(dòng)使GDM孕婦外周血糖降低，或者是檢測(cè)趨化素的孕周不同，導(dǎo)致兩組間血清趨化素的表達(dá)無(wú)差異。根據(jù)目前研究提示趨化素是引起GDM的獨(dú)立影響因素，與GDM密切相關(guān)，其有可能成為GDM治療的新靶點(diǎn)及預(yù)測(cè)GDM將來(lái)發(fā)展為2型糖尿病的新指標(biāo)。

2脂聯(lián)素與妊娠期糖尿病

Scherer和Lodish在1995年首次發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素(Adiponectin)，并命名為ACRP30(adipocyte complement-related protein of 30 kDa)。脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞分泌產(chǎn)生，分子量為30kDa，由244個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，并且編碼入脂聯(lián)素的基因位點(diǎn)與糖尿病和心血管疾病的易患性相關(guān)。隨著研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，能夠加強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝糖原產(chǎn)生，降低血糖，與肥胖、IR及2型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)。研究表明若脂聯(lián)素功能降低或不足可引起IR進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生，Yamauchi等[10]發(fā)現(xiàn)在IR患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平有所下降，臨床資料進(jìn)一步表明隨著GDM的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，脂聯(lián)素水平下降。關(guān)于GDM孕婦血清脂聯(lián)素水平已有相當(dāng)多的研究，國(guó)外學(xué)者Hedderson等[11]表明孕期低水平脂聯(lián)素是胰島素敏感性降低的標(biāo)志之一，其水平與孕期胰島素耐受性降低和IR顯著相關(guān)，是GDM發(fā)病的高危因素，同時(shí)另一研究表明血漿脂聯(lián)素濃度每下降1.0μg/mL，發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增高3.2倍。胎盤(pán)作為妊娠的一個(gè)特殊器官，對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用，曾有國(guó)外學(xué)者研究表明胎盤(pán)的滋養(yǎng)層細(xì)胞可以分泌脂聯(lián)素[12]，國(guó)內(nèi)研究進(jìn)一步證實(shí)GDM孕婦胎盤(pán)組織中脂聯(lián)素mRNA和蛋白表達(dá)下降，滋養(yǎng)細(xì)胞增殖增加，胎盤(pán)重量較重，且脂聯(lián)素水平與新生兒體重呈負(fù)相關(guān)，提示脂聯(lián)素可能影響新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育。目前研究認(rèn)為GDM血清脂聯(lián)素處于較低水平，并且在妊娠早期血漿脂聯(lián)素水平就開(kāi)始下降，其原因可能是隨著孕周增加，GDM孕婦體內(nèi)脂肪含量明顯增加，脂聯(lián)素在脂肪形成的過(guò)程中對(duì)自身分泌有負(fù)反饋抑制的作用。總之，脂聯(lián)素是調(diào)節(jié)胰島素敏感性的因子，在孕期糖代謝和脂肪代謝中起著重要的作用，是GDM發(fā)生的重要標(biāo)志之一，有望成為預(yù)測(cè)GDM發(fā)生的指標(biāo)，目前在孕檢中脂聯(lián)素沒(méi)有作為必查指標(biāo)，但考慮其在GDM孕婦孕早期即可發(fā)生變化，或許可以推廣其檢測(cè)，從而提高GDM的檢出率，及早發(fā)現(xiàn)GDM，早期逆轉(zhuǎn)GDM孕婦的代謝紊亂，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥和對(duì)胎兒的影響。

3抵抗素與妊娠期糖尿病

抵抗素(Resistin)是2001年Steppan等在研究胰島素增敏劑噻唑烷二酮衍生物的作用機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)由脂肪細(xì)胞分泌的因子，因其抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，得名抵抗素。在嚙齒類動(dòng)物中，抵抗素由分化的脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)特異性表達(dá)和分泌，但是人成熟脂肪細(xì)胞中抵抗素的表達(dá)量極低(主要由白色脂肪組織分泌)，在外周血單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的表達(dá)非常豐富，在肝臟中的含量也高于脂肪組織，在妊娠期，胎盤(pán)組織亦可分泌并表達(dá)抵抗素。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素具有抗胰島素、升高血糖、抑制脂肪細(xì)胞分化的生理功能，還可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成，是肥胖、IR、糖尿病和心血管疾病相關(guān)的重要因素。孕期體質(zhì)量的增加和脂肪的過(guò)度積累，再加上胎盤(pán)分泌抵抗素，GDM孕婦體內(nèi)抵抗素應(yīng)處于高水平，另外GDM孕婦大多存在IR，病理情況下高水平的抵抗素和胰島素難以發(fā)揮正常的生理功能，升高的抵抗素反而使胰島素進(jìn)一步升高，產(chǎn)生更強(qiáng)的IR，提示抵抗素可促進(jìn)GDM的發(fā)生發(fā)展，并增加GDM孕婦的IR。近幾年對(duì)抵抗素與GDM之間的關(guān)系已有不少的研究，有臨床資料已表明GDM孕婦體內(nèi)抵抗素、空腹血糖、空腹胰島素、IR指數(shù)明顯高于正常孕婦，且抵抗素水平與IR指數(shù)呈正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)已表明高血糖可影響大鼠早期胚胎的發(fā)育，也可能導(dǎo)致子鼠宮內(nèi)發(fā)育受阻[13]，同樣GDM孕婦不僅本身可以發(fā)生高血壓、羊水過(guò)多等并發(fā)癥，也可造成胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、先天畸形等。雖然IR不能透過(guò)胎盤(pán)屏障，但是母體的IR可影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，抵抗素水平又與IR呈正相關(guān)，推測(cè)抵抗素水平與胎兒生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)，已有研究證明人胎盤(pán)抵抗素可以通過(guò)下調(diào)胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞中GLUT-1的表達(dá)，影響母胎之間的葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育；同時(shí)也有臨床資料證實(shí)了抵抗素與新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)性，2014年國(guó)內(nèi)學(xué)者李嘉慧等發(fā)現(xiàn)GDM孕婦血漿抵抗素水平與新生兒體重呈顯著正相關(guān)，抵抗素水平與新生兒不良結(jié)局如巨大兒呈顯著正相關(guān)。概括地說(shuō)，抵抗素作為促進(jìn)GDM發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子，其水平與孕周、血糖控制情況、體質(zhì)量指數(shù)、病情嚴(yán)重程度及有無(wú)并發(fā)癥等因素相關(guān)，處于動(dòng)態(tài)變化中，提示對(duì)GDM孕婦抵抗素水平進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，或許可以預(yù)防巨大兒的產(chǎn)生，降低母嬰并發(fā)癥。

4內(nèi)脂素與妊娠期糖尿病

內(nèi)脂素(Visfatin)是2005年日本學(xué)者Fukuhara等利用差異顯示方法在人和小鼠的內(nèi)臟脂肪中提取出的一種新的脂肪細(xì)胞因子，編碼人內(nèi)脂素的基因位點(diǎn)在胰島素抵抗綜合癥相關(guān)表型的連鎖基因區(qū)域內(nèi)。內(nèi)脂素主要在內(nèi)臟脂肪組織中表達(dá)，妊娠期，胎膜的羊膜上皮細(xì)胞、間葉細(xì)胞、絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層、壁蛻膜及胎盤(pán)均可表達(dá)內(nèi)脂素，并且隨著妊娠的推進(jìn)，內(nèi)脂素的表達(dá)也隨之升高[14]。隨著對(duì)內(nèi)脂素的研究，發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素可以與胰島素受體結(jié)合，激活胰島素信號(hào)通路，產(chǎn)生類胰島素活性作用，迅速降低血糖，誘導(dǎo)肌組織對(duì)葡萄糖的攝入，抑制肝組織葡萄糖的生成，有效防止胰島素抵抗。目前內(nèi)脂素在肥胖、胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用日益受到關(guān)注，其血清水平變化在GDM孕婦仍存在爭(zhēng)議。Park等[15]的研究表明GDM孕婦體內(nèi)內(nèi)脂素水平較正常妊娠孕婦低，而Coskun 等[16]的研究結(jié)果卻與其相反，其原因一方面可能與不同種族、不同診斷標(biāo)準(zhǔn)和樣本量有關(guān)，另一方面可能與內(nèi)脂素在不同孕周表達(dá)水平有關(guān)。內(nèi)脂素作為與代謝和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)的新型細(xì)胞因子，影響母兒葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，可能影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，Mazaki-Tovi表明臍血內(nèi)脂素水平與新生兒出生體質(zhì)量相關(guān)。目前認(rèn)為內(nèi)脂素表達(dá)失衡參與2型糖尿病的糖及脂質(zhì)代謝紊亂，GDM與2型糖尿病發(fā)病因素相似，由此，可以推測(cè)內(nèi)脂素在GDM的發(fā)展中起一定的作用，內(nèi)脂素是否通過(guò)胰島素介導(dǎo)參與GDM的發(fā)生還有待研究，但是可以確定內(nèi)脂素參與GDM的糖脂代謝調(diào)節(jié)，在GDM的發(fā)生中有一定的作用。

目前脂肪細(xì)胞因子與妊娠期糖尿病的關(guān)系正越來(lái)越受到人們的關(guān)注，然而，相關(guān)研究才僅僅是冰山一角，需要更多更深入的研究去探索脂肪細(xì)胞因子在GDM發(fā)病中的作用，為有效篩查及治療GDM 開(kāi)辟新的途徑。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張 煒]

Research progress in correlation of adipocyte factors with gestational diabetes mellitus

MENG Xi-yan1, HUANG Ya-juan2

(1.Medical College of Soochow University, Zhejiang Suzhou 215006, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,ShanghaiJiaotongUniversityAffiliatedSixthPeople’sHospital,Shanghai200233,China)

Gestational diabetes mellitus (GDM) is an endocrine metabolic disease caused by a variety of causes, which can lead to sugar, protein, lipid metabolic disorder and severe maternal and infant complications. Through a series of signal transduction pathways, adipocyte factors can widely participate the regulation of complex body metabolic balance network. In recent years, researches show that the adipocyte factors are widely involved in the pathophysiology of obesity, type 2 diabetes, hypertension and other metabolic related diseases. As adipocyte factors, chemerin, adiponectin, resistin and visfatin take part in the occurrence of type 2 diabetes and are related to insulin resistance (IR). Analysis of the characteristics of these factors suggested that monitoring changes of adipocyte factors in pregnant period played an important role in the predicting and preventing GDM.

gestational diabetes mellitus (GDM); insulin resistance (IR); chemerin; adiponectin; resistin; visfatin

2016-07-25

孟喜燕(1990-)，女，在讀碩士，主要從事圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的研究。

黃亞絹，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.044

R714.2

A

1673-5293(2016)11-1424-03