Th17細胞分化及其參與腫瘤免疫的研究進展①

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·專題綜述·

Th17細胞分化及其參與腫瘤免疫的研究進展①

趙桐楊安鋼②溫偉紅②

(第四軍醫大學學員一旅，西安710032)

①本文為國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)資助項目(No.2013CB530500)和國家自然科學基金項目(No.81172146)。

②第四軍醫大學基礎部免疫學教研室，西安710030。

輔助性T細胞17(T helper cell,Th17)是一類不同于Th1、Th2及Treg細胞的新型CD4+效應T細胞，最早由Park等[1]于2005年發現和報道，他們在研究自身免疫性腦脊髓炎等自身免疫性疾病時，發現了一類新的Th細胞亞群，這群細胞以分泌白細胞介素17(Interleukin-17,IL-17)為特征，具有很強的調節組織炎癥的作用，并且參與機體多種自身免疫性疾病的發生和發展。后續的研究發現，Th17細胞具有多種生物學效應，可以介導炎性反應，參與自身免疫性疾病、腫瘤及移植物抗宿主等疾病的發生和發展，決定疾病的轉歸和預后，逐漸成為免疫學研究中的一個熱點領域。近年來的研究對Th17細胞在腫瘤中的分化條件、免疫調控機制及其促進或抑制腫瘤發展的機制研究逐漸深入，本文就Th17細胞分化及其在腫瘤免疫中的作用加以綜述。

1Th17細胞的分化

初始CD4+T細胞在不同條件下可分化成不同亞型的Th細胞，執行不同的功能。初始CD4+T細胞在IL-2和IFN-γ的誘導下可分化為Th1細胞，參與細胞介導的免疫應答；在IL-4的誘導下可分化為Th2細胞，參與體液免疫應答；在TGF-β(Transfor-ming growth factor-β)單獨誘導下可分化為Treg細胞，參與免疫調節；在TGF-β和IL-6的共同誘導下可分化為Th17細胞，參與炎癥、自身免疫性疾病和腫瘤等多種疾病。

Th17細胞的表型具有可塑性(Plasticity)，Th17細胞選擇性地表達IL-17，并常通過此表型將其與選擇性表達IFN-γ的Th1細胞及產生IL-4的Th2細胞相鑒別。Cosmi等[2]發現，Th17細胞在炎性條件下可以產生IFN-γ或IL-4，向Th17/Th1或Th17/Th2細胞表型轉變，且其致病性比未轉變前的細胞更高。同樣，Treg細胞也可表達IL-17，稱為Th17/Treg細胞。如Wang等[3]在類風濕關節炎病人中發現了可以產生IL-17的Treg細胞，其在外周血中有助于輕微的炎癥并可抑制免疫功能?？梢钥闯?，Th17細胞及Treg細胞等輔助性T細胞的表型并不穩定，具有一定的可塑性。

1.1Th17細胞的細胞因子調控TGF-β是Th17細胞分化的必要條件之一，TGF-β與致炎細胞因子IL-6的共同作用可促進Th17細胞的分化。低濃度的TGF-β聯合IL-6和IL-21可促進IL-23受體(Interleukin-23 receptor,IL-23R)的表達，進而促進Th17細胞的分化，但當環境中缺乏IL-6時，單獨存在的高濃度TGF-β并不能誘導初始CD4+T細胞向Th17細胞分化，而是向Treg細胞分化[4]。Speck等[5]發現TGF-β還可通過樹突狀細胞調節Th17細胞的分化，他們發現TGF-β可在炎癥部位限制高分化DC的數量，從而限制Th17細胞的分化并控制自身免疫反應。Chang等[6]發現利用脂多糖(Lipopolysa-ccharide，LPS)和凝膠多糖處理后，可分別通過激活TLR4和Dectin-1刺激DC產生多種炎性細胞因子如IL-23和IL-6，但不能產生充足的TGF-β，因此也不能促進CD4+T細胞向Th17細胞的分化，額外加入TGF-β才能促使CD4+T細胞向Th17細胞分化，再一次確認了TGF-β在Th17細胞分化過程中的重要作用。

IL-6可通過STAT3誘導Th17細胞的特征性轉錄因子RORγt(Retinoic-acid-related orphan nuclear receptor)和RORα的表達，從而促進Th17細胞的分化，也是Th17細胞分化的必要條件之一[7]。但Saito等[8]發現在類風濕性關節炎中，IL-6受體的阻斷抗體tocilizumab(TCZ)可下調ARID-5A(AT-rich-interactive domain-containing protein 5A)的表達水平，在Th17細胞的分化過程中，IL-6可通過STAT3促進CD4+T細胞產生ARID-5A，ARID-5A可通過其氨基末端與RORγt結合，并抑制RORγt誘導的Th17細胞的分化。這些結果提示IL-6在促進Th17細胞分化的同時，也提供了一種負性調節信號。

IL-21是IL-2家族的成員，Th17細胞可大量分泌這種細胞因子。Kastirr等[9]發現IL-6可上調IL-21的表達，在正在分化的Th17細胞中，IL-21可促進IL-10的產生而抑制IFN-γ和GM-CSF產生，從而促進Th17細胞的分化，而避免多功能Th1/17效應細胞的產生。IL-23是調控Th17細胞功能的重要細胞因子，它通過IL-23/IL-23R/STAT3通路調節Th17細胞的分化，其作用主要是促進Th17細胞的增殖和維持細胞亞群的穩定，但不參與Th17細胞的早期分化。Guo等[10]發現重組人IL-23受體結合同源結構域(human IL-23 receptor cytokine-binding homology region,hIL23R-CHR)可拮抗IL-23，可通過抑制IL-17的產生而抑制人和小鼠Th17細胞的分化，并可減輕EAE小鼠的中樞炎癥反應和和炎性細胞因子的產生。

除了上述細胞因子，IL-1、IL-12、IL-17[11,12]等的水平在Th17細胞分化過程中也有明顯變化，且與Th17細胞的分化密切相關。Ikeda等[13]的研究表明，過量的IL-1可以克服Th17細胞在分化過程中對IL-6的依賴，可通過抑制Foxp3的表達而誘導Th17細胞特異性轉錄因子如 Nfkbiz和Batf的表達，從而促進Th17細胞的分化。

1.2Th17細胞的轉錄調控RORγt是調節Th17細胞分化的主要調節因子(Master regulator)[14]。增強或抑制RORγt的表達可調節Th17細胞的分化。Soroosh等[15]發現氧化甾醇類是RORγt的激動劑，其中7β,27二羥膽固醇(7β,27-dihydroxych-olesterol,7β,27-OHC)是最強的選擇性激動劑。這些激動劑可逆轉RORγt的拮抗劑如熊果酸(Ursolicacid)的抑制性作用，它們可與RORγt配體結合結構域(Ligand binding domain,LBD)結合，從而促進激活性多肽的募集而下調抑制性多肽與LBD的結合。Th17細胞可分泌7β,27-OHC和7α,27-OHC這兩種氧化甾醇，而體內給予7β,27-OHC也可促進IL-17的產生。研究表明其他一些化合物如苯二胺衍生物F99也可抑制RORγt的表達，從而抑制Th17細胞的分化，改善酵母聚糖誘發的關節炎模型中的炎癥反應，并抑制炎性細胞因子的表達[16]。RORα在Th17細胞中也呈高表達，但與RORγt相比，RORα促進Th17細胞分化的能力較弱。近年來發現RORα是褪黑激素的高親和受體，褪黑激素有誘導Th17分化的作用，Th17細胞亞群的數量受到褪黑激素的直接調控。褪黑激素的水平檢測對于判斷疾病易感性及傳染性疾病的預后具有一定的意義。臨床上，褪黑激素的增多可以加重自身免疫病[17]。RORc也是Th17分化的重要調節因子。Zhou等[18]發現TNF樣蛋白1A(TNF-like protein 1A，TL1A)在類風濕性關節炎(Rheumato-idarthritis,RA)中可以通過激活RORc的表達而促進Th17細胞的分化，此過程可能與TL1A與死亡受體3(Deathreceptor-3,DR3)的結合有關。RORc2也是調控Th17細胞分化的重要轉錄因子，Ganjalikhani等[19]發現在初始CD4+T細胞中下調RORc2后，可顯著抑制IL-17和IL-23R的表達，提示阻斷RORc2也可用于治療Th17細胞依賴的炎癥性疾病。

STAT3信號對RORγt的誘導以及Th17細胞的分化是十分必要的。STAT3 可由IL-6、IL-21 和 IL-23激活，進而上調 RORγt和 RORα的表達，從而影響Th17細胞的分化。但STAT3和RORγt之間的信號通路并不清楚，Tanaka等[20]發現，Sox5和c-Maf可在Stat3缺失的細胞中誘導Th17細胞的分化，但不能在RORγt缺陷的細胞中誘導Th17細胞的分化，提示Sox5和c-Maf是STAT3下游的重要效應分子參與對RORγt的調控及Th17細胞的分化。STAT3在Th17細胞的分化中至關重要，不過Purvis等[21]在記憶性T細胞中發現STAT3可提供一個負反饋環路來限制Th17細胞的分化。當CD4+CD45RO+記憶性T細胞密度較高時，不易誘導Th17細胞的分化，進一步的研究發現，記憶性T細胞密度較高時，水解ATP的外核苷酸酶CD39的水平較高，若抑制該酶的活性可促進Th17細胞的分化，提示在特定情況下，STAT3可通過限制ATP的水平，負性調節Th17細胞。

轉錄因子T-bet對于Th1細胞的分化至關重要，與多種自身免疫性疾病的誘發有關，包括實驗性自身免疫腦脊髓炎(EAE)。Yeh等[22]證明T-bet可在體內外抑制IL-17A的產生和Th17細胞的分化。IFN-γ可通過STAT1依賴而T-bet非依賴的方式抑制IL-17A和IL-17F的產生。這些結果提示機體可通過促進Th1細胞的分化而抑制Th17細胞的分化。

2Th17細胞與腫瘤免疫

2.1Th17細胞在腫瘤中的分布及其臨床意義腫瘤發生時，患者的外周血、腫瘤組織、骨髓、脾臟等部位Th17細胞的數量可增多，同時Th17相關細胞因子的表達也會有顯著變化。Li等[23]發現與健康志愿者相比，結腸癌(Colorectal cancer,CRC)患者的外周血單核細胞(Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)中Th17細胞的比例和血清中IL-6的水平明顯升高，并且與腫瘤的進展有關，提示它們可作為結腸癌患者病情進展的生物標志物。此外，他們還觀察到Th17細胞還會在腫瘤內和腫瘤周邊組織聚集。除了結腸癌，肺癌、胰腺癌、乳腺癌等患者體內的Th17細胞數量及IL-17、IL-1β、IL-6、IL-23等細胞因子的水平也明顯增加[24,25]。Wang等[26]發現和正常組織相比，結腸癌患者腫瘤組織中Th17細胞的比例沒有顯著差異，但腫瘤組織培養上清液中IL-17A的濃度明顯上調。腫瘤組織中Th17細胞及IL-17A的水平與患者的年齡、性別、腫瘤位置、大小及生長方式無關，但與腫瘤的分化、淋巴結轉移及TNM分期有關。這些結果提示Th17細胞可能參與了結腸癌的發生發展過程。

2.2Th17細胞在腫瘤免疫中的作用目前，大多數的研究認為，Th17細胞可以促進腫瘤的發展。Iida等[27]在82例胃癌患者的腫瘤組織和正常組織中研究了IL-17及Th17細胞相關細胞因子的表達水平，并分析了它們與血管生成及臨床病理特征的相關性。他們發現腫瘤組織中IL-17、IL-21和IL-23的mRNA水平明顯高于鄰近正常組織，且IL-17和IL-21的mRNA水平密切相關。在IL-17 mRNA水平較高的腫瘤組織中，血管內皮細胞和浸潤的中性粒細胞數量都明顯增多，并且腫瘤組織中的CD4+細胞大多表達IL-17。這些結果提示IL-17與腫瘤的進展密切相關。He等[28]用流式細胞術檢測了46例胰腺癌組織中Th17細胞的比例，發現其在腫瘤組織中的比例明顯高于鄰近組織。他們還發現，Ⅲ/Ⅳ期腫瘤組織中Th17細胞的比例明顯高于Ⅰ/Ⅱ期腫瘤。胰腺癌患者外周血中Th17細胞的比例也明顯高于健康志愿者。免疫組化發現IL-17主要定位于在細胞漿，腫瘤組織中IL-17陽性細胞的比例也高于對照組，IL-17陽性細胞與腫瘤結節數、TMN分期及淋巴結轉移有關，而與患者的性別、年齡、腫瘤大小及組織學分級無關。Th17細胞的分布還與微血管密度有關。胰腺癌患者血清中IL-17和IL-23的水平明顯高于健康志愿者，且Ⅲ/Ⅳ期腫瘤患者血清中IL-17和IL-23的水平高于Ⅰ/Ⅱ期腫瘤患者。因此，Th17細胞的比例及其相關細胞因子的水平上調可能促進了胰腺癌的侵襲和轉移。Su等[10]發現胃癌患者的腫瘤組織及PBMC中IL-17和RORγt的水平都明顯上調，特別是轉移性胃癌患者?；颊哐逯械腎L-17、IL-1β、IL-21和TGF-β的mRNA和蛋白水平也有升高。這些結果提示Th17可浸潤到腫瘤組織并促進腫瘤的發展和轉移。Greten等[29]在研究中發現，在肝癌中，不僅外周血中CCR4+CCR6+的Th17細胞數量增加，而且這些細胞可抑制CD8+T細胞的功能。因此認為Th17細胞可能通過對機體免疫應答的抑制而促進腫瘤的發展。

除了促進腫瘤發展，也有研究認為Th17細胞可抑制腫瘤的發展。Yang等[25]在30例乳腺癌患者的腫瘤組織和正常組織中檢測了Th17細胞的數量及IL-17、IL-1β和 IL-6的水平，他們發現乳腺癌組織中Th17細胞的數量增多，腫瘤組織中IL-17、IL-1β和 IL-6的水平與Th17細胞的數量呈正相關。另外，他們還觀察到Th17細胞的數量與TNM分期、血管浸潤和轉移淋巴結的數量呈負相關，且Th17細胞數量增多的患者預后較好，因此他們認為Th17細胞具有抗腫瘤作用。Kesselring等[30]發現在頭頸部腫瘤HNSCC(Head and neck squamous cell carcin-oma)患者中，Th17細胞在外周血中的數量增多，并且在腫瘤組織和引流淋巴結中的數量也增多。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞產生的細胞因子可促進Th17細胞的增殖，Th17細胞還可通過CCR6/CCL20被募集到腫瘤局部。Th17細胞可抑制腫瘤細胞增殖和血管再生，從而發揮一定的抗腫瘤作用。α-烯醇酶(α-Enolase,ENO1)是一種表達于胰腺癌細胞表面并且可以促進腫瘤細胞遷移和腫瘤轉移的酶，可作為腫瘤相關抗原而引發免疫反應。Amedei等[31]分析了胰腺癌患者中ENO1特異性Th17細胞和Treg細胞的免疫調節作用，他們發現在胰腺癌患者中ENO1特異性Th17細胞具有特異性的抗腫瘤作用，胰腺癌患者中這些細胞的數量低于正常人，而ENO1特異性Treg細胞增多，并有效抑制抗原特異性效應T細胞的活性，Th17細胞的減少和Treg細胞的增多共同促進了胰腺癌的發展。

2.3Th17細胞與其他免疫細胞在腫瘤中的關系Th17細胞和Treg細胞具有相同的起源，其分化都需要TGF-β的參與，并且IL-6可調節其數量比。Th17細胞和Treg細胞具有相反的調節作用，其數量的平衡可調控炎癥、過敏和自身免疫性疾病的發生。Li等[32]在胃癌中研究了Th17細胞和Treg細胞的分布情況，發現在腫瘤微環境中這兩種細胞的數量都隨病情的進展逐漸積累，導致體內Th17/Treg細胞失衡。在腫瘤微環境中TGF-β和IL-6可促進Th17細胞的分化，并通過分泌IL-17促進炎癥從而促進腫瘤進展。Treg細胞可通過分泌高水平的TGF-β幫助腫瘤逃脫免疫監視而促進腫瘤進展，高水平的TGF-β可進一步促進Treg細胞的分化。這些結果提示Th17/Treg細胞的失衡在胃癌的發生發展過程中具有重要作用。Zhang等[33]在宮頸癌(Uterine cervical cancer,UCC)患者中發現，與對照組相比，UCC患者中Th17細胞和Treg細胞的數量明顯增加，IL-17和IL-10的水平也明顯上調。Th17細胞的數量增加與臨床分期、淋巴結轉移和血管浸潤有關，而Treg細胞的增加與腫瘤分化有關。在出現淋巴結轉移和血管浸潤的患者中，Treg/Th17細胞的比率高于沒有轉移和浸潤的患者。由此可見，Th17細胞在UCC中的促瘤作用與Treg有關，其比例失衡可能加速了UCC的進展。Chen等[34]在42例宮頸癌患者和健康志愿者的外周血中檢測了Th17和Treg細胞及相關細胞因子的水平，他們發現宮頸癌患者Th17和Treg細胞的水平都明顯上調，但Th17/Treg細胞的平衡被破壞了，提示對Th17/Treg細胞平衡的分析對宮頸癌的診斷有重要意義。

3總結與展望

Th17細胞是近年來新發現的一類新型CD4+T細胞亞群，具有獨特的分化發育途徑。至今Th17細胞在腫瘤免疫中的作用還未完全闡明，甚至觀察到截然相反的結果。但可以肯定的是，它所發揮的作用與其所處的腫瘤微環境密切相關，其中多種免疫細胞及細胞因子的相互作用最終決定著Th17細胞的分化和活性狀態。相信隨著研究的不斷深入和相關機制的進一步闡明，Th17細胞一定會在腫瘤的診斷和治療領域做出重要貢獻。

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[收稿2015-02-08修回2015-04-14]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導教師：溫偉紅(1975年-)，女，博士，副教授，主要從事腫瘤免疫和腫瘤免疫治療的研究，E-mail: wenweih@fmmu.edu.cn。

作者簡介：趙桐(1994年-)，男，主要從事腫瘤免疫相關機制研究，E-mail: 892516000@qq.com。

中圖分類號R730.3

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0111-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.026