Toll樣受體4與腸缺血再灌注損傷關系研究進展①

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Toll樣受體4與腸缺血再灌注損傷關系研究進展①

鄭英強何延政周翔宇

(瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院甲狀腺血管外科，瀘州646000)

①本文受四川省教育廳資助項目(10ZB120、14TD0018)資助。

腸缺血在臨床上多見，病情復雜，處理較為棘手，缺乏早期的臨床診斷，一旦確診，多數(shù)已錯過最佳治療時間，容易發(fā)生再灌注損傷，引起全身炎癥反應綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至多器官功能衰竭(Multiple organ failure，MOF)及死亡[1]。缺血再灌注損傷的具體機制未明，越來越多的證據(jù)表明，與固有免疫的重要組成部分TLRs(Toll like receptors，TLRs)相關，其中TLR4的作用尤為重要。本文就TLR4與腸缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion，I/R)的關系作一綜述。

1腸缺血再灌注損傷

缺血性損傷發(fā)生在組織被暫時剝奪血液時,而再灌注損傷發(fā)生在血液重新供應但觸發(fā)了一個強烈的炎癥反應，并可能導致最初并未缺血的組織損傷[2]。腸道是典型的缺血敏感性器官，造成腸道I/R損傷的原因大致可分為血管閉塞型和非閉塞型，閉塞型主要由某些栓子栓塞血管造成；最常見為非閉塞型，由于機體在遭受休克、敗血癥等刺激時，腸道的血液供應會不成比例的嚴重下調(diào)，以滿足心、腦的血液需求，導致腸缺血及后續(xù)的再灌注損傷的發(fā)生[3]。中性粒細胞的侵入被認為是再灌注損傷的標志之一，TLRs的下游通路控制著中性粒細胞化學趨化因子IL-8、G-CSF等的釋放，并直接引導中性粒細胞定位于缺血組織[4,5]。腸缺血再灌注損傷的機制未明，目前對其的研究大多是針對早期階段，其中TLRs的作用備受重視[6]。

2TLRs通路介紹

2.1TLRs通路總體介紹Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs )是與果蠅Toll受體同源并表達于細胞膜上且與免疫系統(tǒng)識別病原微生物有關的一類受體家族，被認為是目前哺乳動物中唯一可將細胞外抗原識別信息向胞內(nèi)傳遞，并引發(fā)針對該抗原特異性免疫反應的關鍵跨膜蛋白。作為一種模式識別受體(Pattern recognition receptors，PRR)，TLRs能夠識別病原體相關分子模式(Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，也被稱為TLRs的外源性配體，包括病毒、細菌、真菌等病原微生物的一些結(jié)構(gòu)組分和代謝產(chǎn)物[7]。不同的TLRs識別各自不同的PAMPs，其中TLR4可識別革蘭陰性菌胞壁的脂多糖(Lipopolysacchafide,LPS )、熱休克蛋白、呼吸道合胞病毒F蛋白等；近來研究發(fā)現(xiàn)，TLRs也能識別機體在遭受無菌性刺激時主動分泌或被動釋放出來的內(nèi)源性分子，稱之為TLRs的內(nèi)源性配體，即損傷相關分子模式(Damage-associated molecular patterns,DAMPs)，包括細胞外基質(zhì)分解產(chǎn)物、熱休克蛋白(Heat shock protein，HSP )、凋亡細胞某些胞膜成分及核酸等[8]。激活后的TLRs主要通過TIR區(qū)與胞漿內(nèi)的接頭蛋白MyD88(Myeloid differentiation protein 88 )C端上含有的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，再通過MyD88分子N端的死亡結(jié)構(gòu)域(Death domain，DD)募集下游含有DD的信號分子使信號下傳，轉(zhuǎn)錄因子p38/MAPK、NF-κB(Nuclear factor κB)和AP -1得以活化，誘導各種炎性因子的釋放，最終參與局部和全身炎癥反應的發(fā)生[9]。MyD88的缺失將導致多種TLRs功能受損，如TLR2、TLR5、TLR7和TLR9，但并不是所有的TLRs通路都會被阻斷，如TLR4仍能識別LPS，激活下游炎癥通路。因此，TLRs信號通路的傳導包括MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑，其中TLR4能分別利用這兩條途徑進行信號的傳遞。TLR4下游NF-κB激活后可以導致炎癥因子及趨化因子的表達上調(diào)，如TNF-α、IL-6、iNOS、ICAM等，且NF-κB還與細胞的凋亡、存活、生長、分裂相關。此外，TLR4還可以激活多個細胞內(nèi)信號系統(tǒng)，包括ERK、JNK、MAPKs，這些信號涉及到細胞的炎癥、生存及死亡，且都參與了腸的I/R損傷[6]。TLRs介導固有免疫的作用發(fā)揮后，將進一步誘導單核巨噬細胞系統(tǒng)及樹突狀細胞的活化成熟，促進炎癥因子的釋放。

2.2TRLs 參與全身多處臟器的缺血再灌注損傷TLRs廣泛參與了全身多處臟器的缺血再灌注損傷，調(diào)控其的表達可顯著影響組織受損程度，如在肺中，短暫吸入NO可抑制TLR2/4信號，減少下游NF-κB介導的肺泡巨噬細胞促炎因子TNF-α的表達，起到保護作用[10]；在腦中，抑制TLR2/1與CD36的信號交聯(lián)，或用低劑量的LPS刺激TLR4都可表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用[11,12]；在肝中，抑制TLR4/9可減少肝的損傷及細胞死亡、減少中性粒細胞的侵入、減少炎性因子的轉(zhuǎn)錄[13,14]；在腎中，針對于TLR4的抑制治療可減少腎移植時缺血后的急性腎損傷，減少細胞凋亡數(shù)量[15,16]；在心肌的缺血再灌注中，TLR2信號可導致左室功能失調(diào)，抑制TLR2/4信號可減少NF-κB的核轉(zhuǎn)錄，減少炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-1b、IL-6、MIP-1a、MIP-2、MCP-1等的釋放，減少心肌梗死面積[17-20]。

2.3TLRs在腸道中的表達及意義TLRs的表達分布廣泛，主要表達于單核細胞、巨噬細胞、T、B淋巴細胞及NK細胞等[21]。在腸道中，腸黏膜可表達TLR2與TLR4；腸上皮可表達TLR1、2、3、4、5、6、7、9；固有層單核細胞和平滑肌細胞可表達TLR4[6,22]。可見，TLR4相較于其他TLRs在腸道中具有最廣泛的表達。TLRs識別腸道中的病原相關分子，將信號轉(zhuǎn)化為抗菌肽的表達、黏膜屏障的建立和上皮細胞的增殖[23]。此外，腸上皮損傷過后的愈合及黏膜內(nèi)細菌的清除也都需要完整的TLRs信號。在正常情況下，由腸道上皮和巨噬細胞嚴密控制著TLR4的表達及活性，以此來維持腸道上皮對腸道菌群中的各類病原體的耐受，而不至于發(fā)生損傷性的炎癥反應[24]。正常情況下，腸上皮細胞僅表達低水平的TLRs，當受到損傷或炎癥刺激時，TLRs的表達會顯著增加[25,26]。

3TLR4參與腸缺血再灌注損傷

3.1腸缺血再灌注時TLR4的激活及信號傳導腸缺血再灌注時，TLR4可以通過外源性和內(nèi)源性配體被激活，首先，外源性配體(如細菌、病毒和真菌)，包括跨過上皮屏障的共生菌及釋放的內(nèi)毒素可以激活TLR4，其中LPS(革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分)是TLR4的經(jīng)典配體[27]。其次，內(nèi)源性配體如高遷移率族蛋白1(High mobility group box-1 protein,HMGB1)，以及由細胞死亡時的細胞碎片和細胞外基質(zhì)降解而來的產(chǎn)物如透明質(zhì)酸、纖連蛋白、硫酸肝素等，可以在無病原體存在的情況下激活TLR4誘導“無菌性損傷”[28,29]。在腸I/R時，MyD88途徑主要通過NF-κB介導大量的促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等的釋放、補體C3的沉積及前列腺素類物質(zhì)的產(chǎn)生，損傷作用明顯[30]；在非MyD88通路中，主要是TRIF通路，可以介導干擾素調(diào)節(jié)因子3(Interferon regulatory factor 3,IRF3)的快速激活，導致干擾素β(Interferon-β)的釋放及延緩NF-κB的激活，保護作用明顯[31,32]。

3.2TLR4受缺血再灌注時腸道菌群環(huán)境變化的調(diào)控腸道是人體最大的儲菌庫，TLR2和TLR4選擇性識別穩(wěn)態(tài)環(huán)境下的共生菌，抵御外源性損傷，維持菌群環(huán)境的穩(wěn)定[33,34]。腸道遭受缺血再灌注損傷時，菌群環(huán)境會發(fā)生巨大改變，有研究表明，共生菌群引起TLR4的增加表達，可減少Caspase-3的活性，使腸上皮細胞的凋亡減少，維持腸道GSH水平，抑制MDA和腸道通透性的增加，抑制NF-κB的活性[35]。針對腸I/R時抑菌治療的效果，目前存在分歧，有學者發(fā)現(xiàn)這會加重腸損傷[35]，而其他學者卻發(fā)現(xiàn)這可減少TLR-2和TLR-4在腸道中的表達，進而減少TLR2和TLR4介導的炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、COX-2的釋放，并可減少B細胞、抑制補體激活，而起到保護作用[36]。腸道屏障功能的破壞還可以讓腸道微生物直接易位于循環(huán)系統(tǒng)，激活其他臟器的TLR4信號，誘導多臟器炎癥反應[37-39]。

3.3TLR4調(diào)控腸缺血再灌注時炎癥反應TLR4是啟動炎性反應的跨膜蛋白之一，腸I/R時，TLR4的啟動可引起大量促炎因子如TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-6、IL-8、iNOS等的級聯(lián)或放大，導致瀑布樣釋放，此外還可進一步激活中性粒細胞等炎性細胞，釋放大量介質(zhì)如蛋白酶、氧自由基等，誘發(fā)細胞免疫，加重I/R損傷[40]。升高的TNF-α與IL-6是SIRS、MODS的一個標志指標，預示著系統(tǒng)性炎性反應及損傷的發(fā)生。作為腸缺血再灌注時TLR4的主要內(nèi)源性配體，HMGB1被證實是一種“晚期炎性反應介質(zhì)”，可激活并放大炎性反應。相反，TLR4的缺失會顯著抑制促炎通路NF-κB、P38 MAPK、AP-1的信號，減少炎性因子TNF-α、IL-6、MCP-1、MIP-2等的表達，中性粒細胞的侵入也顯著減少。

3.4TLR4調(diào)控腸缺血再灌注時細胞凋亡腸I/R過程中會伴隨著大量的細胞死亡，研究顯示其中80%是以凋亡為主，且還會引起遠隔器官出現(xiàn)凋亡改變[41-43]，TLR4信號很可能在此過程中發(fā)揮著主導作用。適度凋亡對機體有益，一旦過量則會造成損傷。研究表明，TLR4參與了許多組織細胞的凋亡過程，如免疫細胞、肝細胞、氣道平滑肌細胞等。缺血再灌注時，TLR4可通過下游的MyD88依賴與非依賴途徑誘導細胞凋亡[44]，產(chǎn)生的細胞因子TNF-α與IL-6也可促進凋亡[45]，同時HMGB1-TLR4信號軸可上調(diào)Caspase-8、CHOP和Bax，并進一步影響線粒體功能，加劇凋亡，最終加劇細胞損傷。相反，TLR4的缺失可減少活化的Caspase-3表達，增加Bcl-xl與Bax的結(jié)合率，緩解細胞凋亡[46]。此外，利用TLR4激動劑更可逆轉(zhuǎn)缺血后處理保護作用引起的Caspase-3下降趨勢，使凋亡再度增加。

3.5TLR4調(diào)控腸缺血再灌注時免疫應答在先天免疫中，TLR4與補體信號之間存在交聯(lián)。補體是抗體發(fā)揮溶細胞作用的必要補充條件,可廣泛參與機體抗微生物防御反應及免疫調(diào)節(jié)，也可介導免疫病理的損傷反應。正常情況下炎癥反應僅發(fā)生在外來抗原侵入的局部,但在某些情況下補體介導的炎癥反應也可對自身組織造成損傷。作為固有免疫的兩個主要成分，TLR4和補體都參與了腸道的I/R損傷，且很大程度上依賴于補體的激活，產(chǎn)生C3a與C5a化學趨化肽，增加LPS刺激時IL-6的產(chǎn)生，增強TLR4的功能發(fā)揮[47-49]；TLR4的活化也可以上調(diào)補體蛋白的合成，補體與TLR4的相互促進作用增強了局部的炎癥和損傷[47]。在野生型小鼠中證實，用補體抑制劑可以顯著的減輕腸道缺血再灌注損傷。

在獲得性免疫中，TLR4可增強吞噬作用、抗原提呈作用及影響T細胞的表型分化[50,51]。Th表型是靜止T細胞被抗原刺激活化后的結(jié)果，目前研究證實Th1亞群可產(chǎn)生IFN-γ、IFN-β、IL-2，Th2亞群可產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-6和IL-13。IL-10在小鼠中被歸于Th2亞群因子，而在人類中，Th1和Th2亞群都能分泌IL-10。Th1和Th2亞群由于自身分泌的細胞因子的不同而表現(xiàn)出不同的免疫狀態(tài)。TLR4在腸I/R時T細胞活化后分化為不同Th亞群過程中，扮演著關鍵性導向作用，可使應答向Th1亞群方向發(fā)展，而抑制Th2亞群作用，介導IFN-γ、IFN-β、IL-2的大量釋放，最終導致腸道的慢性炎癥狀態(tài)及損傷[52]。

3.6TLR4參與腸缺血再灌注時損傷的遠隔播散腸在I/R時，充當了MODS的始發(fā)器官，會通過血液循環(huán)及淋巴系統(tǒng)，釋放大量的外源性配體(主要是LPS)及內(nèi)源性配體(主要是HMGB1)，作為TLRs特別是TLR4的激動劑促進局部及遠隔臟器的炎癥損傷，表現(xiàn)為全身多器官功能障礙。這些因TLR4被激活而受到炎癥損傷的器官包括肝、肺、心、腦、腎等[53-55]，諸多由TLR4誘導的炎性細胞和炎癥介質(zhì)通過不同的信號轉(zhuǎn)導途徑構(gòu)成炎癥反應的“細胞網(wǎng)絡”和“生物介質(zhì)網(wǎng)絡”，直接參與多臟器損傷的發(fā)生發(fā)展。但目前還未有研究顯示肢體會受到此過程的影響。

3.7阻斷TLR4通路在腸缺血再灌注中的基礎研究通過各種途徑阻斷TLR4抑或是其下游信號，深入探討TLR4信號通路在腸I/R損傷中的作用機制，雖然尚處于基礎研究階段，但具有較為廣泛的應用前景。研究發(fā)現(xiàn)，抑制TLR4通路可以影響靜止T細胞的活化，使活化由Th1亞群向Th2亞群轉(zhuǎn)換，除了產(chǎn)生Th2亞群的因子，還會使保護因子HO-1、A20、BCL-1/BCL-XL等的表達上調(diào)而起到保護腸I/R損傷的作用[56]。TLR4的缺失可以改善有毒炎癥反應[57]，保護血源性休克導致的腸道損傷[58]，包括降低TNF-α及IL-1β的水平，減少前列腺素的產(chǎn)生，降低微血管通透性。TLR4或下游的信號分子MyD88缺失后，腸道在遭受I/R時可以減少多形核白細胞的遷移、MPO水平及炎癥反應的程度，減輕血管內(nèi)皮損傷，從而提高生存率[25,59]。在腸源性MODS中，抑制各臟器的TLR4信號，也都表現(xiàn)出類似的保護意義。但是，也有學者發(fā)現(xiàn)在TLR4缺陷的2周齡小鼠中，腸道遭受I/R時的損傷較野生組更重，其認為這可能與缺乏TLR4后增加了腸道黏膜的壞死凋亡及炎癥因子的表達有關，表現(xiàn)出TLR4本身的保護意義[60]。

4總結(jié)

毫無疑問，TLR4參與了腸缺血再灌注損傷，涉及到腸道局部及遠隔臟器的損傷改變，調(diào)控TLR4信號可顯著影響腸缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展。

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[收稿2015-03-05]

(編輯張曉舟)

通訊作者及指導教師：周翔宇(1977年- )，男，博士，副教授，碩士生導師，主要從事缺血性疾病與先天免疫研究，E-mail: xiangyuzhou971@126.com。

作者簡介：鄭英強(1987年- )，男，碩士，主要從事腸缺血與先天免疫研究，E-mail: yingqiangzheng@126.com。

中圖分類號R656.7

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0131-05

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.031